[发明专利]吡啶化合物和其用途

说明书

发明领域

本发明涉及用作治疗神经和精神病症的治疗剂的化合物。本发明的独立方面涉及含有所述化合物的药物组合物及其用途。

背景技术

环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)在神经元中起到调节一系列过程的胞内第二信使的作用。胞内cAMP和cGMP是通过腺苷酸和鸟苷酸环化酶产生的，并且通过环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解。cAMP和cGMP的胞内水平由胞内信号控制，并且在对GPCR活化的响应过程中，腺苷酸和鸟苷酸环化酶的刺激/抑制是控制环核苷酸浓度的比较好的表征的方式(Antoni, Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, 103-132)。

磷酸二酯酶2A(PDE2A)是双底物酶，对于cGMP具有更高的亲合性，尽管它可以根据组织状况，代谢cAMP或cGMP。cAMP源自于腺苷三磷酸(ATP)，并且在许多不同的有机体中用于胞内信号转导，传导cAMP依赖性途径。虽然PDE2A在周围表达，但PDE2A在脑中具有最高表达水平。最近的免疫组织化学研究表明，在整个哺乳动物物种中(包括人)，PDE2A在脑中的表达模式是一致的(Stephenson等人J. Histochem. Cytochem.  2009, 57, 933)。已表明，在与认知功能和情绪控制相关的区域中酶的表达很突出，包括脑皮层、纹状体、海马、扁桃体和松果体缰。

选择性的PDE2A抑制剂Bay 60-7550，优先在初级神经元培养物和海马切片中提高cGMP。在大鼠海马切片中，Bay 60-7550也提高长期增益效应(LTP)诱导。与Bay 60-7550的生物化学和电生理学效果一致，人们发现，它在新目标和社交识别任务中也具有活性(Boess等人Neuropharmacology  2004, 47, 1081)。近年来，报道了Bay 60-7550能够逆转色氨酸消耗所产生的目标识别的缺陷(van Donkelaar等人Eur. J. Pharmacol.  2008, 600, 98)。由于在中缝背核中鉴定出PDE2阳性细胞，这些结果使人们产生兴趣，中缝背核是已知含有突出至前脑的血清素能神经元的细胞体的区域(Stephenson等人J. Histochem. Cytochem.  2009, 57, 933)。在老年大鼠中进行的类似研究表明，Bay 60-7550对目标识别的有益效果可以被神经元的氧化氮合酶(nNOS)抑制剂逆转，这说明，PDE2A在中枢神经系统(CNS)中的抑制效果是由于改变了cGMP的水平(Domek-Lopacinska and Strosznajder Brain Res.  2008, 1216, 68)。

最近的研究表明，在焦虑状态的治疗中，PDE2A抑制也具有效果(Masood等人J. Pharmacol. Exp. Ther.  2008, 326, 369;和Masood等人J. Pharmacol. Exp. Ther.  2009, 331, 699)。在小鼠中，丁硫氨酸亚砜胺(BSO)消耗中枢谷胱甘肽水平所氧化应激的诱导，使许多焦虑症类行为增加，这可以通过旷场时间和高架十字迷宫试验来评价。用Bay 60-7550治疗，可以逆转这些效果。在高架十字迷宫、洞板行为和旷场试验(elevated plus-maze, hole-board, and open-field tests，评价潜在抗焦虑药的沿用已久的方法)中，通过给予PDE2抑制剂Bay 60-7550或ND7001、或NO供体detanonoate来增加cGMP信号，可以拮抗约束应力对行为的焦虑影响。在高架十字迷宫和洞板行为试验中，这些药物也对非应激小鼠的行为产生抗焦虑效果。相反，给予NOS抑制剂(其降低cGMP信号)能够产生与约束应力相似的焦虑效果。