[发明专利]移植器官的成活促进剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有5-氨基乙酰丙酸（下文中也称为“ALA”）或其衍生物或者它们的盐与铁化合物等含金属化合物的移植器官成活促进剂（enhancer of survival of transplanted organ），还涉及包含该移植器官成活促进剂的从供体摘出后的器官的保存剂等。

背景技术

器官移植中，原本用于保护生物体抵挡细菌、病毒等的免疫机构由于将移植器官识别为“异物”从而产生排斥反应。可以毫不过分地说，对移植医疗而言，其成功与否取决于排斥反应能被控制为何种程度。作为调节排斥反应的方法，有局部控制移植器官的排斥反应的方法和调节全身的排斥应答其自身的方法，现在主要进行的方法为后者，已知给予环孢霉素（cyclosporin）、他克莫司（tacrolimus）等钙调磷酸酶抑制剂或类固醇类药物能抑制移植后的排除反应，因此它们被广泛使用，但副作用也较多。

近年来，为了减少给予的药物量，作为人工诱导免疫耐受的方法，开发了从供体·受体提取T细胞、与特殊的抗体混合培养再返回至体内的方法。例如，提出了下述这些：在抗CD80抗体或其抗原结合性片段与CD86抗体或其抗原结合性片段存在下、通过用肾脏的供体的同种抗原刺激从经受肾移植的受体采集的T细胞而得到的、含有上述来源于受体的T细胞作为有效成分的肾移植排斥反应抑制剂（例如参见专利文献1）；用于使移植物抗宿主病的影响降低的方法，所述方法包括从人供体提取包含含有CD4+CD25+调节性T细胞的末梢血单核细胞的试样的步骤、通过浓缩所述试样中的所述CD4+CD25+调节性T细胞而生成浓缩CD4+CD25+调节性T细胞的步骤、使所述经浓缩的CD4+CD25+调节性T细胞的组增殖的步骤、和将所述经增殖的CD4+CD25+调节性T细胞的一部分给予人而治疗移植物抗宿主病的步骤（例如参见专利文献2）；诱导受体细胞以降低移植排斥反应的方法，所述方法包括a）从受体及供体分离末梢血单核细胞、b）将供体及受体的细胞在体外混合、c）用调控性组合物处理该细胞、d）增加该细胞、和e）将该细胞导入该受体（例如参见专利文献3）。

另外，已知包含类黄酮的器官保存液（例如参见专利文献4）、含有1,5-脱水果糖或其衍生物的器官保存剂（例如参见专利文献5）、含有富勒烯类的器官保存剂（例如参见专利文献6）、含有肝细胞增殖因子（HGF）的器官保存液（例如参见专利文献7）、含有卵磷脂化的超氧化物歧化酶的器官保存液（例如参见专利文献8）、含有葡糖基-L-抗坏血酸或其盐的器官保存液（例如参见专利文献9）等。

另一方面，ALA作为动物、植物、菌类中广泛存在的四吡咯生物合成途径的中间体而为人所知，其通常利用5-氨基乙酰丙酸的合成酶从琥珀酰CoA和甘氨酸被生物合成。也开发了使用ALA的光线力学疗法或光动力学治疗（下文中也称为“ALA-PDT”），其作为侵袭性较低、能保持QOL的治疗法而被关注，还报道了使用ALA等的肿瘤诊断·治疗剂等。另外，已知ALA作为成人病、癌症、男性不育的预防改善剂·治疗剂而有用（例如参见专利文献10～12）。

专利文献1：日本特开2007-131598号公报

专利文献2：日本特表2011-505378号公报

专利文献3：日本特表2003-530101号公报

专利文献4：日本特开2009-221128号公报

专利文献5：日本特开2008-115089号公报

专利文献6：日本特开2006-316000号公报

专利文献7：日本特开2005-306749号公报

专利文献8：日本特开2002-60301号公报

专利文献9：日本特开2000-191401号公报

专利文献10：国际公开WO2010/050179

专利文献11：日本特开2011-16753号公报

专利文献12：国际公开WO2009/139156

发明内容

排斥反应是移植后的移植器官功能废弃的最大原因，为了防止排斥反应，必须要长期服用免疫抑制剂。但是，长期给予免疫抑制剂，有可能引起感染症、肾损伤、糖尿病、淋巴组织增生、恶性肿瘤、心血管类并发症等严重副作用，需要严格的管理。上述提取T细胞、与特殊的抗体混合培养再返回至体内的方法等人工的免疫耐受诱导方法虽然有可能减少免疫抑制剂的用量，但细胞培养时间需要数周、步骤繁杂，并且可见脱毛等副作用，因此未能得到普及。另外实验性地还在开发各种耐受诱导系统，但是基本上都没有被临床应用。