[发明专利]包含硫酸沙丁胺醇的组合物

说明书

本发明涉及组合物，其适用于递送硫酸沙丁胺醇，特别是使用定量吸入器(MDI)从加压气雾剂容器递送硫酸沙丁胺醇。

MDI是吸入式药物递送系统中最重要的类型，并且为本领域技术人员所公知。他们被设计为使用液化抛射剂向患者的呼吸道按需递送离散的、精确量的药物，所述药物溶解、悬浮或分散在所述液化抛射剂中。MDI的设计和操作描述于很多标准教科书和专利文献中。他们都包含容纳药物制剂的加压容器、喷嘴和阀门组件，所述阀门组件能够在其被启动时通过喷嘴分配受控量的药物。所有这些组件均通常位于装配有吹嘴(mouth piece)的壳体中。药物制剂会包含抛射剂(药物在其中溶解、悬浮或分散)，并且可以包含其它材料，如极性赋形剂、表面活性剂和防腐剂。

为了使抛射剂在MDI中令人满意地发挥作用，其需要具有众多特性。这些性质包括适当的沸点和蒸汽压，使得其可以在闭合的容器中在室温下液化，但当启动MDI以作为雾化制剂递送药物时甚至在低环境温度下也能产生足够高的压力。另外，抛射剂的急性和慢性毒性应该很低，且具有高心脏敏感阈值。其在与药物、容器以及MDI装置的金属和非金属组分接触时应当具有高度化学稳定性，并且具有从MDI装置中的任何弹性材料中提取低分子量物质的倾向低。抛射剂还应当能将药物维持为均一的溶液、稳定的悬浮液或稳定的分散体足够的时间以允许所用药物的重复递送。当所述药物悬浮在抛射剂中时，期望液体抛射剂的密度与该固体药物的密度相似，以避免药物颗粒在液体中的快速沉降或上浮。最后，抛射剂对使用中的患者不应当表现出显著的易燃性风险。特别地，其在与呼吸道中的空气混合时应当形成非可燃或低可燃性的混合物。

二氯二氟甲烷(R-12)拥有合适的性质组合并且是多年来最广泛使用的MDI抛射剂，常常混有三氯氟甲烷(R-11)。由于国际性的关注全卤化或部分卤化的氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷)一直在破坏地球的保护性臭氧层，很多国家达成了协议，蒙特利尔协议，规定必须严格限制它们的制造和使用并且最终逐步地完全淘汰。20世纪90年代，二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷被逐步淘汰用于制冷用途，但作为蒙特利尔协议中的必要使用豁免的结果，仍然在MDI行业中少量使用。

引入了1，1，1，2-四氟乙烷(R-134a)替代R12作为制冷剂和MDI抛射剂。1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(R-227ea)被引入MDI行业作为二氯四氟乙烷(R-114)的替代品并且有时与R-134a混合用于该应用。

虽然R-134a和R-227ea的臭氧破坏潜能值(ozone depletion potential，ODP)低，但是它们具有全球变暖潜能值(global warming potential，GWP)，分别为1430和3220，这现在被一些监管机构认为太高，特别是对于当它们被释放到大气时的分散使用。

最近受到特别关注的一个工业领域是汽车空调行业，作为欧洲特定含氟气体法规(European F-Gas Regulations)的结果，汽车空调行业中R-134a的使用已经在法规监控下。工业上正在开发汽车空调和其他应用中R-134a的许多可能的替代品，其全球变暖潜能值(GWP)以及臭氧破坏潜能值(ODP)低。许多这些替代品包括氢氟丙烯，特别是四氟丙烯，例如2，3，3，3-四氟丙烯(R-1234yf)和1，3，3，3-四氟丙烯(R-1234ze)。

尽管所提出的R-134a替代品的GWP低，但是许多组分(例如某些氟丙烯)的毒理学状态不清楚，并且它们即使在MDI行业中被接受，也很可能需要很多年。

R-134a和R-227ea还有其他问题。用于治疗呼吸疾病(例如哮喘)的大多数药物活性组分倾向于不充分地溶解于R-134a或R-227ea，并且必须被处理成抛射剂中的悬浮液。药物悬浮液产生了很多问题，例如喷嘴堵塞、聚集和沉降，后面的问题使得必须在使用前彻底地摇晃MDI以确保药物均匀地分布在抛射剂中。此外，如果药物活性组分在抛射剂中重悬后快速沉淀(这是常有的情况)，那么必须在摇晃后立即将抛射剂/药物组合物从MDI递送以确保递送的剂量包含有效浓度的药物活性组分。