[发明专利]雷沙吉兰柠檬酰胺

说明书

本申请要求2011年10月10日提交的美国临时申请号61/545,414的优先权，其全部内容在此通过引用并入。

贯穿本申请，引用了各种出版物、公开的专利申请和专利。这些文件的公开内容以其全部在此通过引用并入，以便更详细地描述本发明所属的领域的状态。

背景技术

美国专利专利5,532,415、5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,599,991、5,744,500、5,891,923、5,668,181、5,576,353、5,519,061、5,786,390、6,316,504、6,630,514、7,750,051和7,855,233公开了R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚满（“R-PAI”），也称雷沙吉兰，和其药学上可接受的盐。这些美国专利还公开了雷沙吉兰是B-形式酶单胺氧化酶（B-form of the enzyme monoamine oxidase）(“MAO-B”)的选择性抑制剂，并且通过在大脑内抑制MAO-B对治疗帕金森氏病和各种其它症状是有用的。

在此通过引用并入的美国专利号6,126,968、7,572,834和7,598,420，美国专利申请案12/283,022和12/283,107和PCT公开案WO95/11016和WO2006/014973公开了包括雷沙吉兰的药物组合物和它们的制备方法。

是市场上可购买到的雷沙吉兰甲磺酸盐速释剂型，作为最初的单一疗法和作为左旋多巴（levodopa）的辅助疗法适于治疗先天的帕金森氏病症状。当前市售的雷沙吉兰剂型被迅速地吸收，在大约1小时内达到最大血浆浓度（t_max）。雷沙吉兰的绝对生物利用度是大约36%（产品标签，2006年5月）。

发明内容

本发明提供分离的具有结构：

的化合物或其盐。

本发明还提供组合物，其包括具有结构：

的化合物或其盐，其中，该组合物不含雷沙吉兰或其盐。

本发明进一步提供制备雷沙吉兰柠檬酰胺（rasagiline citramide）的方法，其包括步骤：

a）在第一溶剂中，在惰性气氛中，在低于30℃的温度下，混合柠檬酸和亚硫酰氯以得到柠檬酸三甲酯（trimethyl citrate）；

b）在第二溶剂中，在低于30℃的温度下，混合从步骤a）得到的柠檬酸三甲酯和NaOH溶液以得到1,2-二甲基柠檬酸酯（1,2-dimethyl citrate）；

c）在第三溶剂中，在低于30℃的温度下，混合从步骤b）得到的1，2-二甲基柠檬酸酯和亚硫酰氯以得到残留油状物；

d）在第三溶剂中，在低于30℃的温度下，混合来自步骤c）的残留油状物和雷沙吉兰和三乙胺的混合物以得到1-雷沙吉兰-2,3-二甲基柠檬酰胺（1-rasagiline-2,3-dimethyl citramide）；和

e）在溶剂组合中，在低于30℃的温度下，混合LiOH水溶液和来自步骤d）的1-雷沙吉兰-2,3-二甲基柠檬酰胺；和

f）用酸调节步骤e）的反应混合物的pH以得到1-雷沙吉兰柠檬酰胺。

本申请还进一步提供药物组合物，其包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐和至少一种药学上可接受的载体，其中，根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，出现在该药物组合物中的雷沙吉兰柠檬酰胺的量大于约0.03%，并且其中，如果该药物组合物储存至少有六个月时间，那么在此期间，该药物组合物的温度不超过环境温度达四个月的总时间或更多。

本发明还进一步提供在此公开的药物组合物呈片剂形式。

本发明还进一步提供呈片剂形式的药物组合物，其包括芯和包衣，其中，该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸和甘露醇，其中，甘露醇比柠檬酸的重量比在45：1和10：1之间，并进一步包括雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐，以致根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，出现在该药物组合物中的雷沙吉兰柠檬酰胺的量大于约0.03%。

本发明还进一步提供一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：

a）获得一批次雷沙吉兰或其药学上可接受的盐；

b）使用合适的设备测定该批次中雷沙吉兰柠檬酰胺的量；和