[发明专利]用于制备雌四醇的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种新的合成雌四醇(Estetrol)的方法。

发明背景

雌激素物质通常用于激素替代疗法(Hormone Replacement Therapy，HRT)的方法和女性避孕的方法中。雌四醇是一种生物源性的雌激素，其在人妊娠期间由胎儿肝脏内源性地产生。近来，已经发现雌四醇作为雌激素物质用于HRT是有效的。雌四醇的其他重要的应用是在避孕、自身免疫疾病的治疗、乳腺瘤和结肠瘤的预防和治疗、增强性欲、皮肤护理和伤口愈合的领域中。

雌四醇及其衍生物的合成在本领域是已知的。J.FISHMAN和H.GUZIK(J.Org.Chem(有机化学杂志)，Vol33，No8,3133-3135，1968)描述了得到雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α,16α,17β-四醇(雌四醇)的途径，其中涉及式A的α-β-不饱和二氧戊环衍生物的双键的顺式羟基化，其中Ac是乙酰基。

四氧化锇(Osmium tetraoxyde)用于化合物(A)的顺式羟基化并且得到作为主产物的17，17-乙烯二氧雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α,16α-三醇3-乙酸酯。然而，去除该二氧戊环基团的尝试完全失败。

用LiAlH₄将在3-羟基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮的C₁₇处的羰基基团还原至作为二乙酸酯分离的雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17-二醇(化合物B)。通过使用四氧化锇使化合物B进行D环的双键的顺式羟基化，这导致形成雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17α-四醇-3，17-二乙酸酯(化合物C)，其作为与雌-1，3，5(10)-三烯-3，15β，16β，17β-四醇-3，17二乙酸酯相关的主产物。通过薄层色谱法分离这些化合物。化合物C用在甲醇中的K₂CO₃在加热下产生雌四醇(化合物D)(方案1)。从3-羟基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮起始的该三步过程的总收率仅为约7％。

Verhaar M.T等(WO2004／041839)描述了一种通过在50℃在THF中使用四氧化锇和三甲基胺N-氧化物将17-乙酰基氧基-3-苄氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯进行顺式羟基化来制备雌四醇的方法。所得的15，16-二羟基化的粗衍生物以84％的收率获得，但是为了纯化该中间体需要多次结晶。最终，这些纯化后的收率为约43％。

Bull，James R等在Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(化学学会杂志，Perkin会刊1：有机和生物有机化学)(1972-1999)，(2)，241-51；1990中描述了使用四氧化锇对式(E)的14，17-桥亚乙基衍生物的顺式羟基化，其中Pa是甲基基团，Pb是乙酰基基团。获得由约56％的α，α-二羟基和27％的β，β-二羟基衍生物组成的混合物。

除了对这些17β-乙酰基氧基衍生物的锇催化的二羟基化的较差选择性之外，还需要彻底的纯化。

对于改进的雌-1，3，5(10)，15α，16α，17β-四醇(雌四醇)的合成存在需求。

因此，本发明的目的是提供克服了现有技术的至少一个缺点的用于制备雌-1，3，5(10)，-三烯15α，16α，17β-四醇的方法。

发明概述

本发明的发明人现在已经发现，此目的可以通过使用由所附权利要求限定的方法获得。

根据本发明，提供了一种用于制备式(I)的化合物(雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇)的方法：

所述方法包括以下步骤：

a)使式(II)的化合物与酰化剂或甲硅烷基化剂(silylating agent)反应以产生式(III)的化合物，