[发明专利]新的ROCK激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及新激酶抑制剂，更具体而言是ROCK抑制剂，包含这类抑制剂的组合物，特别是药物，以及所述抑制剂在治疗和预防疾病方面的用途。具体而言，本发明涉及新ROCK抑制剂，包含这类抑制剂的组合物，特别是药物，以及所述抑制剂在治疗和预防疾病方面的用途。

背景技术

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ROCK在人体内由两种同种型ROCK I及ROCK II组成。ROCK I在18号染色体编码，而ROCK II（也称为Rho-激酶）则位于12号染色体。两者均具有接近160kDa的分子量。它们具有65%的总同源性，在它们的激酶结构域具有95%的同源性。尽管它们的序列很相似，但组织分布却各有不同。ROCK I最高水平的表达可从心脏、肺和骨骼组织观察到，而ROCK II则主要在大脑表达。最近的数据显示这两种同种型有部分的功能丰余性，ROCK I更多地牵涉免疫学事件，而ROCK II则牵涉平滑肌功能。术语ROCK表示ROCK I(ROK-β、p160ROCK或Rho-激酶β和ROCK II(ROCK-α或Rho-激酶α)。

ROCK活性已被证明由GTPase RhoA增强，所述GTPase RhoA是Rho（Ras同源物）GTP结合蛋白的一个成员。活性型GTP结合态的RhoA与位于自抑制羧基末端环的ROCK的Rho-结合域(RBD)相互作用。在结合后，ROCK负性调节结构域及激酶结构域之间的相互作用被破坏。这个过程使得激酶获取完全处于活性状态的开放构象。该开放构象也由脂质活化剂（例如花生四烯酸）与激酶羧基末端结构域的PH结构域的结合所致。也描述了细胞凋亡过程中的另一个激活机制，并涉及经胱天蛋白酶-3和-2(或粒酶B)分别对ROCK I及II进行的羧基端裂解。

ROCK在各种细胞功能中起到重要作用，例如平滑肌收缩、肌动蛋白细胞骨架组构、血小板活化、肌球蛋白磷酸酶细胞粘附的下调、主动脉平滑肌细胞的迁移、增生、存活及凝血酶诱导反应、心肌细胞肥大、支气管平滑肌收缩、平滑肌收缩及非肌肉细胞骨架重组、容量调控阴离子通道的激活、神经突回缩、伤口愈合、细胞转化和基因表达。ROCK也在涉及自身免疫和炎症方面的许多信号途径中发挥作用。ROCK已被证明在NF-κB的激活方面发挥作用，该NF-κB是一种导致TNF和其它炎性细胞因子产生的关键分子。据报告，ROCK抑制剂能对抗脂多糖（LPS）刺激的THP-1巨噬细胞中TNF-α和IL-6因子的产生。因此，ROCK抑制剂提供了有益的疗法来治疗自身免疫性疾病、炎性疾病及氧化性应激。

综上所述，ROCK是平滑肌细胞功能的主要调控点，并且是各种炎性细胞的炎症过程以及许多患病器官的纤维化和重塑过程的关键信号传递组分。此外，ROCK已经牵涉到各种疾病和障碍，包括：眼疾病；气道疾病（airway disease）；心血管疾病和血管疾病；炎性疾病；神经学疾病和中枢神经系统疾病；增殖性疾病（proliferative disease）；肾疾病；性功能障碍；血液疾病；骨疾病；糖尿病；良性前列腺增生、移植排斥、肝病、系统性红斑狼疮、痉挛、高血压、慢性阻塞性膀胱疾病、早产、感染、变态反应、肥胖、胰腺疾病和AIDS。

如基因敲除模型和大量的学术研究所证实的，ROCK看起来是安全的靶标。这些基因敲除小鼠的数据与法舒地尔（Fasudil）（用于治疗蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛的适度有力ROCK抑制剂）的上市后监测研究结合，表明ROCK是一个真正和显著的药物靶标。

ROCK抑制剂可用作治疗涉及ROCK途径的障碍的治疗性药物。因此，我们极度需要开发一种可用于治疗各种与ROCK激活相关的疾病或病症的ROCK抑制剂，特别是考虑到目前这些疾病大多数都治疗不足。一些非限制性实例包括眼疾病(年龄相关性黄斑变性(干性或湿性AMD))，糖尿病性视网膜病变，葡萄膜炎，青光眼)，或呼吸系统疾病(哮喘，COPD…)。

目前有几种已知的ROCK抑制剂类型。当前的重点是肿瘤和心血管疾病的应用。迄今为止，ROCK抑制剂的优异治疗潜力仅仅得到有限程度的开发，原因是ROCK是有效且广泛存在的生化调节剂，ROCK的全身性抑制导致被视为绝大多数疾病治疗的副作用的强烈的生物效应。实际上，ROCK抑制剂用于非心脏病学适应症的医疗用途受到ROCK在调节平滑肌细胞收缩的强直阶段（tonic phase）时关键作用的阻碍。全身性可得到的ROCK抑制剂会诱发血压明显下降。因此，我们对不同性质的ROCK抑制剂有极高的需求。