[发明专利]用于癌症治疗和预防的涉及P62的方法和组合物

说明书

相关专利申请交叉参考

本申请要求题目是“P62作为抗癌药物”的2012年3月11日提交的俄罗斯专利申请系列号No.2012108927，2011年8月8日提交的美国临时申请系列号No.61/521,280的利益。这两份文献在此全文引入并为了所有目的作为参考。

技术领域

本发明一般性涉及癌症预防和治疗领域。更具体地，本发明涉及利用使用p62组合物激活抗癌响应的癌症预防和治疗。

背景技术

癌症在美国和欧盟是死亡第二最普遍原因(全国人口统计报告，Vol.60，No.4，2012)，以及在欧盟，年龄45－64人群，男性和女性两者，癌症是死亡第一最普遍原因。据2008年1月1日估计，美国癌症患者已发生肿瘤病例男性是5,506,000例，女性是6,452,000例。

癌症疫苗正在研究中，一些进入III期功效研究(Rosenberg等，Nat Med.，10:909(2004)，Johnson等，Expert Rev Anticancer Ther.，9:67(2009)3，4)。一些癌症疫苗指向抗实体瘤，前列腺癌，肺癌，乳腺癌和结肠直肠癌。两类高风险人群从预防性抗癌疫苗特别受益：手术去除属于已知具有高转移潜在性的癌类型肿瘤(例如，卵巢癌或一些类型的乳腺癌)的患者，还有与较高癌症风险相关的已知突变(例如，乳腺癌和卵巢癌BRCA1和BRCA2基因中的突变，卵巢癌的RAD51基因，等)的携带者。女性高风险人群选择性预防性免疫接种是重要的公共健康任务。

p62是一种多功能蛋白质，其结合泛蛋白并且调节核因子κ-B(NF-kB)信号途径的激活。这种蛋白质作为与TNF受体－相关因子6合作以介导响应于上游信号的NF-kB的激活的支架蛋白／衔接蛋白而发挥功能。或者，对这种基因已经鉴定了编码相同或不同同种型的剪接转录变体。

p62被鉴定是62-kDa蛋白质，其以不依赖磷酸酪氨酸方式结合酪氨酸激酶Lckp56的src同源物2(SH2)结构域(Park等，Proc Natl Acad Sci U S A.，92:12338(1995))。p62的一级序列是已知的(Joung等，Proc Natl Acad Sci U S A.，93:5991，(1996))，并且证实结合泛蛋白(Vadlamudi等，J.Biol.Chem.，271:20235(1996))。人p62的DNA序列，人死骨片1(SQSTM1)，转录变体1，mRNA，能在NCBI参考序列:NM_003900.4入口获得。人p62的氨基酸序列，死骨片-1同种型1[人类]，能在NCBI参考序列:NP_003891.1入口获得。p62即不与泛蛋白C-末端水解酶同源也不与26S蛋白酶体复合体的S5a亚基同源，是已知与泛蛋白非共价结合的唯一蛋白质。这些结果提示p62属于新的一类泛蛋白－结合蛋白质。

p62是脑和肝蛋白质聚集疾病中发现的内含体成份：p62螯合到胞质内含体中，称作死骨片（sequestosomes）。这些包含p62的蛋白质聚集体通过细胞自我吞噬作用而降解。提示p62的这种功能可以具有对亨廷顿蛋白-诱导的细胞死亡的保护作用(等，J Cell Biol.，171:603(2005))。p62基因的诱变与散发的或家族的佩吉特病（Paget disease）(Jenny Chung等，Semin Arthritis Rheum.，41:619(2012))，一种代谢骨疾病。

发明内容

这里提供的是通过对受试者施用下面的药物而对受试者癌症的一个或几个症状治疗、减轻、改善、缓解、延迟发生、抑制发展、减小严重性和／或减小发生率的方法，所述药物具有(a)p62多肽或(b)p62编码核酸。所述药物能具有(a)一个或多个结构域缺失，(b)与SEQ ID NO.1至少95%同一性的p62编码核酸，或者(c)与SEQ ID NO:2至少98%同一性的p62多肽。该方法结构域缺失能是下面的一种或多种:PB1，ZZ，NLS2，TB，NLS1，NES，LIR，KIR，和UBA。该方法能分别使用融合蛋白或编码融合蛋白的核酸。该方法能使用翻译后修饰的p62多肽。