[发明专利]PIK3CA H1047R敲入非人动物乳腺癌模型在审
| 申请号： | 201280046858.0 | 申请日： | 2012-07-26 |
| 公开（公告）号： | CN104010494A | 公开（公告）日： | 2014-08-27 |
| 发明（设计）人： | S.塞沙吉里 | 申请（专利权）人： | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 |
| 主分类号： | A01K67/027 | 分类号： | A01K67/027;C12N9/12 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人： | 张红春 |
| 地址： | 瑞士*** | 国省代码： | 瑞士;CH |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | pik3ca h1047r 非人 动物 乳腺癌 模型 | ||
1.一种非人转基因动物，其包含经修饰内源PIK3CA基因座，其中所述经修饰内源PIK3CA基因座包含与野生型外显子20相邻的编码H1047R的休眠突变型PIK3CA外显子20，且其中所述非人转基因动物能够进行PIK3CA H1047R（PIK3CAe20H1047R）突变型等位基因的条件性表达。
2.权利要求1的非人转基因动物，其中所述突变型等位基因的条件性表达处于PIK3CA内源启动子控制之下。
3.权利要求3的非人转基因动物，其中所述条件性表达是由所述突变型等位基因通过Cre介导的重组的激活触发的。
4.权利要求1的非人转基因动物，其中所述条件性表达是组织特异性的。
5.权利要求4的非人转基因动物，其中所述条件性表达是乳腺特异性的。
6.权利要求1的非人转基因动物，其中所述条件性表达导致突变型PIK3CAH1047R表达和肿瘤发生。
7.权利要求1至6任一项的非人转基因动物，其为啮齿类动物。
8.权利要求7的非人转基因动物，其为小鼠或大鼠。
9.一种荷瘤非人转基因动物，其条件性表达处于PIK3CA内源启动子控制之下PIK3CA H1047R（PIK3CAe20H1047R）突变型等位基因。
10.权利要求9的荷瘤非人转基因动物，其以组织特异性方式表达PIK3CAH1047R突变型等位基因。
11.权利要求10的荷瘤非人转基因动物，其中所述PIK3CA H1047R突变型等位基因在所述动物的乳腺中表达且所述肿瘤是乳腺肿瘤。
12.权利要求11的荷瘤非人转基因动物，其对于PIK3CA H1047R突变型等位基因是杂合的。
13.权利要求11的荷瘤非人转基因动物，其对于PIK3CA H1047R突变型等位基因是纯合的。
14.权利要求11的荷瘤非人转基因动物，其中所述乳腺肿瘤选自下组：纤维腺癌，腺癌和纺锤细胞瘤形成。
15.权利要求9的荷瘤非人转基因动物，其为啮齿类动物。
16.权利要求15的荷瘤非人转基因动物，其为小鼠或大鼠。
17.一种用于生成权利要求1的转基因动物的方法，其包括放置一拷贝编码H1047R突变的外显子20，与编码野生型PIK3CA等位基因的外显子20相邻。
18.权利要求17的方法，其中所述编码野生型PIK3CA等位基因的外显子20侧翼为lexP位点，接着是转录终止盒和一拷贝编码H1047R突变的PIK3CA外显子20。
19.一种对受试者筛选肿瘤存在情况的方法，该方法包括对自所述受试者获得的生物学样品测试PIK3CA H1047R等位基因或相应基因产物的存在情况。
20.权利要求19的方法，其中所述肿瘤选自下组：纤维腺癌，腺癌和纺锤细胞瘤形成。
21.权利要求19的方法，其中所述肿瘤选自下组：乳腺癌，卵巢癌，结肠直肠癌，胃癌，肺癌，肝细胞癌，甲状腺癌，子宫内膜癌，白血病和中枢神经系统恶性肿瘤。
22.权利要求21的方法，其中所述肿瘤为乳腺癌。
23.权利要求19的方法，其进一步包括对所述样品测试次要体细胞突变的存在情况或拷贝数改变。
24.权利要求23的方法，其中所述次要体细胞突变在TP53基因中。
25.权利要求24的方法，其中所述次要体细胞突变为R248H，A135V或I195NTP53突变。
26.权利要求25的方法，其中所述次要体细胞突变为R248H TP53突变。
27.权利要求23的方法，其中所述次要体细胞突变在Plk1，Tssk2或SMG1基因中。
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