[发明专利]包含洗脱塞拉集宁化合物的水凝胶材料

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年7月20日提交的、发明名称为“用于阻止细菌生物膜形成的含塞拉集宁（ceragenin）的水凝胶”的美国临时专利申请号61/572,714和2012年5月3日提交的、发明名称为“包含洗脱塞拉集宁化合物的水凝胶材料”的美国临时专利申请号61/642,431的权益，二者均通过引用并入本文。

背景技术

1.发明领域

本发明涉及水凝胶材料。所述材料包括水凝胶聚合物，其掺有可控制地从所述水凝胶聚合物洗脱的塞拉集宁化合物。所述水凝胶材料可制成接触镜片。

2.相关技术

水凝胶聚合物为可吸收和保持相对于其自身质量而言非常大量的液体的聚合物。在去离子水和蒸馏水中，水凝胶聚合物可吸收自身重量的500倍（其自身体积的30-60倍）。水凝胶聚合物吸收水的能力取决于被吸收的水溶液的离子浓度。盐溶液吸收小于蒸馏水。例如，水凝胶聚合物吸收大约聚合物重量的50倍的0.9%的盐溶液。

总的吸收能力和膨胀能力由用于制作所述聚合物的交联剂的类型和交联程度（degree）进行控制。水凝胶聚合物一般在引发剂的存在下通过使与氢氧化钠混合的丙烯酸聚合以形成聚丙烯酸钠盐（有时称为聚丙烯酸钠）制成。

发明概述

本发明涉及包括水凝胶聚合物的水凝胶材料，其随时间可控制地从所述水凝胶聚合物洗脱塞拉集宁化合物。所述塞拉集宁的受控制的洗脱可以以对于使所述水凝胶材料抗微生物同时仍然维持所述水凝胶材料所需性能而言所需范围内的释放速率发生数天、数周或数月。在一个实施方案中，所述水凝胶可掺入医疗装置或在其上形成涂层。例如，所述水凝胶可涂覆于植入式医疗装置上或配制成接触镜片。

塞拉集宁化合物为抗微生物化合物，其具有与甾醇主链连接的阳离子基。所述化合物模拟天然存在的抗微生物肽类的三维结构并提供杀灭微生物的天然机制。

根据本发明的一个实施方案，将塞拉集宁化合物掺入水凝胶材料并且选择所述水凝胶聚合物和所述塞拉集宁化合物的疏水性/亲水性以使所述塞拉集宁化合物非共价结合到所述水凝胶聚合物。所述非共价结合防止当置于水或其它流体介质中时所述塞拉集宁化合物立即全部释放。所述非共价结合允许所述塞拉集宁化合物随时间释放。在一个实施方案中，所述非共价结合在三天、一周或一个月时和/或在至少3天、一周或一个月的时间段内产生0.1-100μg/ml、0.5-50μg/ml或1-10μg/ml的释放速率。

令人惊讶和出乎意料地，已发现通过使用疏水性/亲水性相互作用将所述塞拉集宁非共价结合到水凝胶，所述塞拉集宁化合物可优先在微生物的存在下洗脱。换句话说，所述塞拉集宁可以以比没有微生物存在时的洗脱速率更快的速率从所述水凝胶“消耗掉”或去除。数据意外地显示，进入所述水凝胶的微生物被吸引至所述塞拉集宁化合物。因为所述塞拉集宁为非共价结合，所以所述微生物将不会固定在水凝胶聚合物的表面，其被认为是避免生物膜的聚集并允许塞拉集宁的持续洗脱和/或杀灭微生物。在微生物的存在下增加的所述塞拉集宁的洗脱或消耗的速率为非常理想和令人惊讶和意想不到的结果。

所述塞拉集宁化合物可通过(i)在所述塞拉集宁化合物的存在下使水凝胶聚合物聚合，(ii)将所述塞拉集宁与水凝胶聚合物密切混合（例如，以干燥形式），和/或(iii)用溶解于溶剂中的所述塞拉集宁化合物灌输水凝胶聚合物而掺入所述水凝胶聚合物。

此外，已发现，如本发明中使用的所述塞拉集宁出人意外地越过正常菌群优先杀灭有害微生物，其意味着所述塞拉集宁可以相对于其他抗微生物剂而言较低的浓度使用同时取得相同或更好的效力。该特征避免了现有技术抗微生物剂的许多有害效应，其中许多倾向于杀灭“好的微生物”。

所述塞拉集宁可洗脱凝胶可掺入或形成医疗装置例如有待植入人类或其它动物的医疗装置。例如，所述水凝胶可涂覆于医疗装置上。在另一个实施方案中，包含塞拉集宁洗脱化合物的水凝胶可制成眼科产品例如接触镜片。所述水凝胶材料由于为医学治疗或维持产品例如眼科产品的保存期限所需要的随时段的控释而对医疗装置特别有利。例如，所述眼科产品可在有接触镜片浸没其中的盐溶液中在足以满足最大细菌载量的规定要求的浓度下可控制地释放塞拉集宁化合物数周甚至数月。

本发明的这些及其它特征将从以下描述和所附权利要求书中变得更加显而易见，或者可通过如下文中所述的本发明的实践而领会。

附图简介