[发明专利]肿瘤选择性趋化因子调节

说明书

优先权声明

本申请要求2011年7月22日提交的美国临时申请号61/510，855的优先权，其通过引用并入本申请。

政府支持的声明

本发明是在由美国国立卫生研究院提供的基金1PO1CA132714的美国政府支持下完成的，美国政府对本发明享有一定的权利。

技术领域

本申请涉及肿瘤治疗领域，包括治疗癌症、预防癌症发生或预防癌症复发的方法。此外，所述方法可以用于治疗感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏和炎症，以及治疗或预防移植排异和移植相关病症。

背景技术

仅在美国每年就有无数人出现癌前病变，这是一种新生瘤，如下文所讨论的。这种病变显示出较强的发展成恶性肿瘤或癌症的趋势。这种病变包括乳腺病变(能够发展成乳腺癌)、皮肤病变(能够发展成恶性黑色素瘤或基底细胞癌)、结肠腺瘤性息肉(能够发展成结肠癌)、宫颈上皮癌前病变(能够发展成宫颈癌)和其他类似的肿瘤生成。能够阻止癌前病变或诱导现有的癌前病变、癌病变、或癌缓解，或者在通过手术、化疗、放疗和生物治疗后能够阻止或延迟其复发的化合物可大大减少癌症导致的疾病和死亡。

举例来说，每年约有60，000人死于结肠癌，并且有超过150，000个结肠癌新增病例被检查出。将美国人群作为一个整体，个体具有6％的生成结肠癌的终生风险，这使其成为在该国第二流行的癌症。结肠癌还盛行于西欧。据信饮食中脂肪消耗的增加使得在日本的结肠癌的风险增加。

到目前为止，从过去的几十年中，五年生存率未发生改变或仅有较小改变来看，在预防和治疗晚期癌症包括结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、子宫癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、血液系统恶性肿瘤和黑色素瘤方面没有取得什么进展。对于这种癌症唯一的治愈方法是在极早期阶段进行手术。不幸的是，这些癌症中的大部分均发现的太晚以至于无法通过手术治愈。在很多病例中，患者在发展成恶性阶段之前并不会表现出症状。

CD8⁺T细胞浸润癌症病灶的能力对于抗肿瘤免疫是必不可少的，正如在多种类型的癌症(包括截直肠癌(CRC)，卵巢癌和黑色素瘤)中的研究证明凸显了效应T细胞(T_eff)的预后价值。而相反的是，调节T细胞(T_reg)对不同类型癌症的浸润预后效果不良。趋化因子及其各自的受体是T细胞迁移和归巢的关键。

几组数据表明不同群体的趋化因子(CK)或优先吸引促炎免疫细胞：效应T(eff)细胞(CTL，Th1细胞)和NK细胞，其在癌症和慢性感染中是有益的；或优先吸引调节T(reg)细胞，据信其在癌症和慢性感染中是有害的。促炎免疫细胞表达高水平的CXCR3和CCR5(分别针对CXCR9、CXCR10、CXCR11，和CCL3、CCL4及CCL5的趋化因子受体，及CCL5)，而Treg表达高水平的CCR4和CXCR4。Treg优选表达CCR4(CCL17和CCL22的受体)、CXCR4(CXCL12的受体)和CCR6(CCL20的受体)。