[发明专利]用于治疗、逆转、抑制或预防对抗血小板治疗的耐受性的方法和组合物

说明书

相关申请的交叉引用

根据35 U.S.C. § 119(e)，本申请要求2011年9月15日提交的美国临时申请No. 61/535,192和2011年10月21日提交的美国临时申请No. 61/549,907的权益，将这两篇临时申请的内容通过援引整体并入本文中。

 

2. 背景

氯吡格雷硫酸氢盐(Plavix?)是血小板聚集抑制剂，施用其以使具有心脏病、中风、外周动脉病变或急性冠状动脉综合症病史的患者免受致命性或非致命性的心脏病或中风。尽管其被广泛地应用并且是临床获益的，但已经观察到血小板对氯吡格列应答的重大个体性差异。Serebruany等, 2005, J. Am. Coll. Cardiol. 45(2):246-251。据估计，4%至30%的患者显示出“对氯吡格雷的耐受性”，即当用常规剂量的氯吡格雷治疗时，它们没有显示出充分的抗血小板应答。Nguyen等, 2005, J. Am. Coll. Cardiol. 45(8):1157-64。已经发现对氯吡格雷的耐受性增大了在患者的某些亚群中的复发心血管事件的风险。Nguyen等, 2005, J. Am. Coll. Cardiol. 45(8):1157-64; Matetzky et al., 2004, Circulation 109:3171-75。

已经发现编码肝细胞色素P450同工酶CYP2C19的基因中的多态性与健康对象和患有冠状动脉疾病或经历心脏介入术的患者对氯吡格雷的减弱的血小板响应有关。Hulot等, 2006, Blood 108(7):2244-47; Schulinder等, 2009, JAMA 302(8):849-858。在2C19基因中功能多态性的丧失与氯吡格雷到其活性代谢物的降低的转化以及更差的心血管结果有关。Schulinder等, 2009, JAMA 302(8):849-858; Pettersen 等, 2011, Thrombosis J. 9:4-11。考虑到CYP2C19中的遗传性变异是对氯吡格雷治疗的临床响应的重要预示是令人信服的证据，FDA已经发出警告，Plavix^?可能已经降低了对弱代谢患者的效果。

Gladding等人的美国专利公开No. 2011/0045481和No. 2011/0060532记载了通过分析CYP2C19多态性预测或确定对象对抗血小板治疗的应答的方法，以及确定对象对与血小板聚集相关的疾病的治疗方案或介入的适应性的方法。Industry-University Cooperation Foundation Yonsei University的美国专利公开No. 2011/0159479记载了通过检测CYP2C19中的多态性预测人类对象对氯吡格雷的耐受性的方法。

然而，CYP基因中的多态性不是促成氯吡格雷耐受的唯一因素，因为一个研究发现没有CYP2C19*2多态性的22%患者是耐受性的，而具有多态性的约50%患者是响应者。Pettersen等., 2011, Thrombosis J. 9:4-11。

因此，对用于治疗需要抑制血小板聚集（“抗血小板治疗”）（如采用氯吡格雷的治疗和采用阿司匹林的治疗）的患者的组合物和方法存在需求，其提高了抗血小板治疗的效果，尤其是在耐受性对象中。

 

概述

本发明人已经发现升高的花生四烯酸(AA)的血浆水平与在对抗血小板治疗耐受的患者的亚群中对抗血小板治疗的耐受性有关；还发现在某些这样的患者中，升高的AA含量可以有助于提高中链聚不饱和脂肪酸(“mc-PUFA”)转化成长链聚不饱和脂肪酸(“lc-PUFA”)的能力；并且发现通过采用富含ω-3 lc-PUFA的组合物的治疗在这样的有效转化者中可以对抗血小板治疗的耐受性进行治疗、逆转、抑制或预防。下文中将更详细地描述，有效转化者是比非有效转化者的对象更有效地从饮食中链脂肪酸产生长链聚不饱和脂肪酸产物的对象。