[发明专利]5-环烷基-或5-杂环基-烟酰胺

说明书

发明领域

本发明涉及作为HDL-胆固醇升高剂的5-环烷基-或5-杂环基-烟酰胺，其制备，含有其的药物组合物以及其作为治疗活性物质的用途。

本发明的化合物是HDL-胆固醇升高剂并且因此可以用于治疗性和／或预防性治疗如异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病的疾病和病症。

动脉粥样硬化及其有关的冠心病是工业化世界中的最主要死因。已经显示冠心病的发病风险与某些血浆脂质水平强烈相关。脂质是通过脂蛋白在血液中运输的。脂蛋白的总体结构是中性脂质(甘油三酯和胆固醇酯)的核心和极性脂质(磷脂类和非酯化的胆固醇)的外壳。有3种不同种类的血浆脂蛋白，它们的核心脂质含量不同：富含胆固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL)；同样富含胆固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL)；和富含甘油三酯(TG)的极低密度脂蛋白(VLDL)。不同的脂蛋白可以基于它们不同的漂浮密度或大小而分离。

高LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平与心血管疾病的发病风险正相关，而高水平的HDL-胆固醇(HDL-C)与心血管疾病的发病风险负相关。

还没有整个令人满意的HDL-升高疗法。烟酸可以显著提高HDL，但是有降低顺从性的严重耐受性问题。纤维酸和HMG CoA还原酶抑制剂仅不大地(10-12％)升高HDL-胆固醇。结果，对于能够显著升高血浆HDL水平的耐受性良好的药剂存在明显未满足的医学需要。

因此，HDL-胆固醇升高剂可用作药物，所述药物用于治疗和／或预防动脉粥样硬化(atherosclerosis)、外周血管疾病(peripheral vascular disease)、异常脂血症(dyslipidemia)、高β脂蛋白血症(hyperbetalipoproteinemia)、低α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、家族性的高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)、心血管疾病(cardiovascular disorders)、绞痛(angina)、缺血(ischemia)、心脏缺血(cardiac ischemia)、卒中(stroke)、心肌梗死(myocardial infarction)、再灌注损伤(reperfusion injury)、血管成形再狭窄(angioplastic restenosis)、高血压(hypertension)，和糖尿病的血管并发症、血糖控制的改善(improvement of glycemic control)、肥胖症(obesity)或内毒素血症(endotoxemia)。

另外，HDL-胆固醇升高剂可以与另一种化合物组合使用，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)／ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、纤维酸、烟酸、含烟酸或其它HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。

因此，本发明的目的是提供作为强力HDL-胆固醇升高剂的化合物。已经发现本发明的式I化合物对可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病和病症的治疗和／或预防非常有用，即式I化合物可以特别用于治疗和／或预防异常脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病。本发明的目的也是提供在增加HDL-浓度的治疗活性浓度下不与CB1受体相互作用的化合物。这是因为CB1受体配体可以抵消HDL-胆固醇升高剂的治疗效用，因为CB1受体的激动剂和拮抗剂两者都具有导致副作用的潜在可能。

发明详述

除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

在本说明书中，术语“低级”用来指由1至7个、尤其是1至4个碳原子组成的基团。

术语“烷基”，单独或与其它基团组合，是指1至20个碳原子、特别是1至16个碳原子、更特别地是1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。

术语“低级烷基”或“C_1-7-烷基”，单独或组合地，表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，尤其是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且更特别地是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链的C_-7-烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，尤其是乙基、丙基、异丙基和叔丁基。