[发明专利]口腔用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的龋齿生物膜形成抑制剂。

背景技术

细菌和细菌产生的菌体外粘性多糖（糖萼，グリコカリックス，glycocalyx）在固相表面形成的集合体称为生物膜，在地球环境中有水的地方大多能看到生物膜，口腔内的牙菌斑（牙垢）是通过唾液产生生物膜的典型例子。口腔内常驻菌群·致龋菌在牙齿表面形成的生物膜和牙周病原性细菌等牙周袋内形成的生物膜是由多种微生物及其产物构成的，相互之间互相影响，营养源共通，形成了对药物显示出抗性等作为共同体的小宇宙。现有的抗菌剂和抗体难以渗透到该生物膜中，对于浮游细菌有效果的抗菌剂和抗体对生物膜的形成的抑制的方面实际效果非常弱。为了发挥这些药物的生物膜形成抑制效果，需要机械性地破坏该生物膜一次。与生物膜内的病原性细菌相关的感染症称为生物膜感染症，龋齿、牙周病等都是生物膜感染症的一种。

牙垢是由生活在口腔内富于变化的环境中的细菌和其他微生物群落构成的。该群落被称为“生物膜”，主要形成于牙的牙釉质等坚硬组织表面。生物膜经由一个连续的过程形成，可分为数个阶段。第一阶段，形成获得性膜，这是在牙齿表面吸附了特定的唾液蛋白、通过蛋白质分子间的凝集蓄积形成的膜，因此附着了大量细菌。口腔内的链球菌等作为形成初期菌落的细菌最初在膜上附着，形成聚集。形成初期菌落的细菌一旦开始分裂·繁殖即进入第二阶段，在细菌周围形成基质。形成中期到后期菌落的细菌可以通过该基质进行附着。附着的细菌菌落生长、牙垢中的生物数量增加，一旦成熟则生物膜的复杂结构将发生变化。其结果是，对抗菌药物的耐受性增强，更加难以去除。生物膜外侧的细菌由于充分地得到了氧气，实现了营养物质和氧气的利用，并且在内侧被包围的间隙中没有氧气也可繁殖的厌氧菌开始繁殖。认为很多这样的细菌是病因，实际上与牙周病的发病相关。另外牙菌斑生物膜也可形成于牙齿之间和咬合部位的小洞等间隙中。

附着在物体表面的微生物不是单独存在的，而是在具有特征的结构中与其他的微生物一起形成生物膜。也考虑过该生物膜是否也同对固定化微生物的利用一样起到对人类有益的作用，但事实表明正相反它是引起龋齿及食品污染的原因，近年来正积极地进行着对它的研究。

口腔生物膜由700种以上的细菌构成，1mg中存在10⁸个以上的菌。其中占多数（20％～40％）的链球菌（Streptococci）在以口腔表面的细菌间传达为基础，通过动态的细菌间活性物质形成生物膜。其中，变形链球菌（Streptococcus mutans:S.mutans）产生具有粘着性的菌体外多糖，起到形成具有病原性的生物膜的中心作用。已知口腔生物膜是导致龋齿及牙周病的原因，已经发现这些疾病是微生物感染症。

以往的龋齿预防中，主流的思考方法是将变形链球菌灭菌来抑制龋齿，但由于实际上龋齿病灶上存在生物膜，妨碍了抗菌物质的渗透，不仅往往得不到预想的效果，还常常伴有出现耐性菌的风险。此外，也有人认为通过刷洗或刮除等机械性的除去生物膜最有效，但对于像需护理的高龄者等难以进行这种机械的口腔生物膜的控制的人们而言，用现在的方法难以实施精确的口腔护理，期望开发与以往不同的切入口下的生物膜除去、预防蛀牙的方法。

近年来，已知作为信息传达体系的分子机理的群体效应（QS；Quorum sensing；依赖于细菌密度的基因表达调控体系）对变形链球菌的生物膜的病原性表达起作用，以及变形链球菌的QS由感受态刺激肽（Competence stimulating peptide:CSP）调控。现在，以该QS为靶点的病原性的表达和控制的研究不仅与口腔疾患有关，也期待与其他微生物感染症的预防方法开发有关联，虽然尝试了各种研究，但尚未实现实用化。

专利文献1涉及显示了对蛀牙（龋齿）的形成非常相关的、以变形链球菌（Sreptococcus mutans）为代表的口腔内微生物的繁殖有优良阻止效果，可防止与口腔内微生物有关的牙垢的形成，对预防蛀牙有效的蛀牙防止剂。公开了该蛀牙防止剂中适用的有效成分异戊酸、2-甲基丁酸，例举了显示出对变形链球菌繁殖有阻止效果的一类化合物肉桂酸。然而，没有确认肉桂酸对于牙垢形成有阻止效果，也完全没有公开和提示其对生物膜形成的效果。

本发明以发现显示了生物膜形成抑制效果的物质为目的，着眼于变形链球菌的生物膜形成中的群体效应系统，探索通过阻碍依赖CSP的生物膜的形成完成阻碍龋齿生物膜形成的物质，尝试开发新的龋齿抑制原材料。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利特公平3-60802号公报

发明内容