[发明专利]用于预防和治疗高脂血症及其心血管并发症的3-羟基氨基苯甲酸（3-HAA）疗法

说明书

发明领域

本发明涉及色氨酸代谢物3-羟基氨基苯甲酸(3-HAA)或其功能类似物在治疗高脂血症中的用途。特别地，本发明包括：3-HAA或其功能类似物照此或与适合的载体一起作为预防和/或治疗高脂血症和与高脂血症相关的心血管并发症的降脂疗法的用途，所述的与高脂血症相关的心血管并发症特别是粥样斑形成、心肌梗死、缺血性中风和短暂缺血发作、肾损伤、主动脉瘤和动脉粥样硬化导致的临界性肢体缺血。 

发明背景 

心血管疾病(CVD)主要因动脉中形成动脉粥样硬化粥样斑导致，其为西方世界中的主要死亡原因并且在发展中国家也逐渐递增¹。然而，使用降脂药例如他汀类药物预防高脂血症中的进展对一级预防(即在无CVD临床证据的个体中)和二级预防(即在具有确立的CVD的患者中)都具有经证实的存活有益性^2-4。另外，已经证实升高HDL水平的其他类型的药物例如贝特类在临床试验中减缓了冠心病进展^5，6并且在结果研究中降低了心血管事件的发生率^7，8。 

动脉粥样硬化是动脉壁中包含脂蛋白、特别是低密度脂蛋白(LDL)的载脂蛋白B100(ApoB100)保留和蓄积引起的慢性炎症性病症，从而导致一组不适合的巨噬细胞和T细胞应答并且在动脉中形成粥样斑^9,10。因此，减少循环ApoB100脂蛋白除降低脂质蓄积在动脉壁中的可能性外，还可能具有另外的有益作用。 

高水平的LDL及其前体颗粒极低密度脂蛋白(VLDL)与心肌梗死、中风和其他粥样斑并发症的风险增加相关。升高的LDL和VLDL水平在血 清或血浆样品中的高胆固醇和甘油三酯水平中反映出来。这种升高的血脂水平构成了高脂血症情况，它如举出的与心肌梗死、中风和其他动脉粥样硬化并发症的风险增加相关。 

高脂血水平在欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology)SCORE标准中有定义，它也鉴定了应通过降脂疗法达到的目标水平¹¹。受高LDL胆固醇或总胆固醇影响的心血管风险在HDL胆固醇水平高时降低，正如同一公开文献中概述的。反之亦然，低HDL水平增加升高的总胆固醇或LDL胆固醇的心血管风险。目前由瑞典医疗产品管理部门(Swedish Medical Products Agency)定义的高脂血水平为：总胆固醇>5mmol/L，LDL-胆固醇>3mmol/L和HDL-胆固醇<1mmol/L¹²。 

HDL颗粒通过介导从细胞中除去胆固醇而发挥其对动脉的保护效应。在掺入HDL后，胆固醇分子被输送至肝，转化成胆汁酸并且通过肠消除。 

目前用于高脂血症的疗法以一组称作他汀类的药物为主。这些化合物对大部分个体中的LDL胆固醇具有良好作用，而对HDL具有较小的作用 ¹³。此外，一些个体不耐受他汀类药物或其他降脂药。由于这些原因，所以对研发新降脂药存在需求。 

修饰的LDL磷脂类例如溶血卵磷脂和1-棕榈酰基-2-(5′-氧代戊酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POVPC)可以刺激内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞^14'15。目前已知这种致动脉粥样化脂质通过活化Toll-样受体启动先天免疫应答^16-18。此外，蓄积在已经摄如LDL颗粒的巨噬细胞中的胆固醇可以形成直接活化炎性体的微晶体，从而导致产生促炎细胞因子白细胞介素-1β¹⁸。这些数据共同启示修饰LDL生成内源性配体，其触发可以促进粥样斑形成的先天免疫应答活化。 

获得性免疫性在动脉粥样硬化粥样斑出现中起关键作用。抗原呈递细胞遇到抗原并且将其摄入内膜，包括通过清除剂受体摄入的LDL颗粒¹⁹。在蛋白水解后，LD蛋白质ApoB100片段在胞内与MHC II类蛋白质结合，输送至细胞表面并且呈递给T细胞。后面的事件导致T细胞活化并且产生 触发和维持局部炎症的细胞因子²⁰。