[发明专利]基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的纳米颗粒磷酸盐吸附剂、其制备及用途

说明书

本发明涉及一种基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的磷酸盐吸附剂，其包括（i）氧化铁核心，其由反尖晶石型氧化铁构成的晶体结构组成，（ii）包衣，选自单体糖，如单糖、双糖和糖醇中的一种或其混合物，和/或（iii）药剂辅料，选自多聚糖，所述磷酸盐吸附剂为纳米颗粒，其所具有的氧化铁核心（i）的颗粒大小小于20nm。本发明进一步地涉及一种基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的磷酸盐吸附剂的制备方法，以及包含磷酸盐吸附剂的药物组合物，以及其医学用途，特别是用于预防和/或治疗高磷酸盐血症。

发明背景

病人肾功能受损会发生磷酸盐代谢异常。病人由于肾脏功能减退引起的高磷酸盐血症的病理机理是复杂的调节异常问题，涉及肾小球过滤作用、肾小管重吸收作用以及激素失衡引起的骨髓释放。连同钙失衡，患有肾功能受损的病人其高磷酸盐血症会增加罹患心血管病的风险。患有高磷酸盐血症的病人会促使其动脉钙化，这会增加其罹患心肌梗塞和中风的风险(Hruska et al.,2008)。

肾功能不全的早期患者，高磷酸盐血症可通过降低饮食中的磷酸盐的摄入量来解决，但这个方法会引起与必要的营养成分摄入不足有关的弊端。因此，高磷酸盐血症患者利用药物降低从食物中吸收磷酸盐来治疗是有效的。这些药物可口服，并且可以与胃肠道中的自由磷酸盐相结合，形成不能溶解的复合物或聚合物以通过排泄物排泄(Coladonato,2005)。

由于患有肾功能受损的病人需要终身的治疗来控制高磷酸盐血症，因此作为磷酸盐结合剂需要满足以下三个基本要求：

1）药物必须安全，同时理论上没有副作用。

2）药物与磷酸盐的结合能力必须要与剂量高度相关；

3）药物的价格必须低，以便提供给所有需要服用的病人。

在胃肠道中最常用的与磷酸盐结合的药物是基于如乙酸钙和碳酸钙的钙盐。钙依赖的磷酸盐结合剂是便宜的，但其具有相当大的副作用，最显著的是增加了钙血清水平，从而反过来促进血管钙化。在肾衰竭之前，采用钙依赖的磷酸盐结合剂对高磷酸盐血症进行适当的控制只能是以相当大的副作用为代价。

Sevelamer，一种基于聚丙烯胺的药物，更有药效和更可耐受。但是，当前医疗保健部门的报销的做法妨碍了所有想使用这种药物进行终身治疗的病人。

氢氧化铝可最有效地降低血清的磷酸盐水平。这个药剂只允许用于短期内降低非常高的血清的磷酸盐水平。铝在胃肠道会被吸收，这些吸收了的铝会引起相应的脑病变和骨质脱钙(Wills and Savory,1989)。

碳酸镧是有效的口服磷酸盐结合剂，并且具有合理的价格。但是，这个药物具有显著的胃肠副作用，包括顽固性便秘，以致需要中止碳酸镧的使用并且转换另一种磷酸盐结合剂。此外，据推测少量的在胃肠道吸收的镧离子，会加速诱导镧相关的肾源性全身性纤维病变。这个新情况只有通过那些患有肾脏功能减退的病人在接受使用钆依赖的造影剂的磁共振成像才能观察到。当上述造影剂滞留在这些病人的身体中的时间越长，会导致镧系元素钆从造影剂复合物中释出，引起全身结缔组织的难治性炎症。迄今为止，肾源性全身性纤维病变只在那些批准使用镧依赖的磷酸盐结合剂Fosrenol的国家发现，这暗示了镧系元素中的两个元素具有协同效应(Brambilla et aI.,2008)。

基于氧化铁晶体的新的磷酸盐结合剂是否适合口服，当前正在对此进行临床试验以确定其药效。这些氧化铁晶体包括水合氧化铁、氢氧化铁以及氧氢氧化铁如针铁矿（α-氧氢氧化铁）、正方针铁矿（β-氧氢氧化物）和纤铁矿（γ-氧氢氧化铁）。

专利WO92/01458记载了一种控制血清磷酸盐水平以及治疗和预防高磷酸盐血症的方法。所述方法的特征在于口服可与磷酸盐结合的氧铁化合物（氧化铁和氧氢氧化铁），尤其是合成的水合氧化铁（Fe₅O₇(OH)），以约束从食物中吸收磷酸盐。

专利WO2006/000547A2记载了一个从硫酸铁和/或硝酸亚铁中制备基于氢氧化铁的磷酸盐吸附剂的过程。

专利WO2008/071747Al公开了一种为治疗高磷酸盐血症而制备的磷酸盐吸附剂，该磷酸盐吸附剂基于多核的三价铁的氧氢氧化物，可溶性糖部分融入所述多核的三价铁的氧氢氧化物，还包含吸附剂的基础材质，优选不溶性糖。