[发明专利]3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓用于治疗癌症特别是用于预防和/或治疗癌症转移的用途

说明书

本发明涉及3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓(benzoxathiépine，也称为苯并巯氧杂)或其任何药学上可接受的盐在治疗癌症，特别是预防和/或治疗癌症转移中的用途。

专利申请WO02/081464中描述了由下式：

表示的3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓，其药学上可接受的盐，及其在治疗心绞痛、心衰、心肌梗死和心律失常中的用途。

癌症广义上被定义为与异常人体细胞的增殖和不受控制的传播相关的疾病。在发达国家癌症是死亡的主要原因，并且新增病例的数量在持续增加。然而，除了其它情况，由于抗癌治疗的进步，癌症引起的死亡率已经显著下降。抗癌治疗包括（根据疾病类型和发展程度）外科手术、放射治疗和化学治疗。在大部分情况下，需要两种或三种方法联合。

放射治疗是癌症的局部区域治疗方法，其使用电离辐射破坏癌症细胞而尽可能地保护邻近的健康组织。化学治疗包括使用易于杀死癌症细胞或限制癌症细胞增殖的物质。

当在早期（即在发生转移前）检测到癌症时，则预后相对较好。然而，实践中这仅代表约30%的情况。肿瘤（被称为原发性肿瘤）则通常通过外科手术和/或放射治疗来局部治疗；患者可能接受另外的化学治疗以降低复发、继发性肿瘤的发生、或转移的风险。

许多类型的癌症能够形成转移，其可以远离原发性肿瘤并在原发性肿瘤治疗后的数年发生。这种现象可以被解释为前血管原的微转移的存在或者二次位点处余下的细胞在一段延长的时期内没有分裂。在癌症学中，术语转移是指由于从原发性肿瘤（无论被确认与否）的细胞传播而形成的继发性肿瘤。术语微转移用于这些继发性肿瘤的尺寸不超过2mm的情况。

尽管转移的细胞起源于原发性肿瘤，但它们并不完全与原发性肿瘤细胞相同。事实上，这些细胞需要获得使得该细胞从癌性表现型向转移性表现型转变的若干特征。然而，转移的形成是一个复杂的过程，本文被缩写为“转移过程”，由此癌症细胞离开原发性肿瘤并利用淋巴和/或血液系统迁移到身体的其它部位。转移过程可以被分解为多个步骤：1）癌症细胞从原发性肿瘤分离，并且与蛋白质结合（伴随着降解），形成细胞外基质，使肿瘤从邻近组织分离，2）一旦在基质中有破裂，它们会渗入周围组织包括淋巴管和/或血管，3）然后它们在流通中存活下来并被运送到二次位点，在此它们涌现为溢出物，4）它们与组织结合并在激活微环境和诱导血管生成后增殖以形成转移。

术语血管生成是指导致新毛细血管从已存在的血管系统形成的一整套过程。

在大多数癌症病例中，死亡不是由于原发性肿瘤而是由于在一个或多个器官上发展和增加的转移。

癌症的转移形式的治疗基本上基于化学治疗，通常另外使用放射治疗和/或外科手术以减轻一些症状。然而，实践中全身性化学治疗对于转移是无效的并且对于转移过程本身也没有效果。

开发了另一种策略，其不包括破坏转移瘤而是通过使用抑制细胞增殖的物质阻碍从血管内皮细胞的肿瘤血管生成来预防其生长超过几毫米。

在抗癌治疗中使用的抗血管生成物质包括贝伐单抗、索拉菲尼和舒尼替尼。贝伐单抗是单克隆抗体，其与所有血管生长因子（VEGF）的亚型结合并防止其与VEGF受体结合。索拉菲尼和舒尼替尼是酪氨酸蛋白激酶受体的非选择性抑制剂，特别是VEGF的非选择性抑制剂。由于抗血管生成物质增加化学治疗试剂的递送，因此其具有间接的抗转移活性，尽管它们本身不干扰转移过程。尽管如此，所述的药物产品还存在严重的缺陷：1）其降低组织微血管密度并干扰正常的修复过程；2）其恶化冠心病，引发动脉性高血压和血栓症；3）没有应答或耐受出现的预测性因子，和4）其成本非常高。

考虑到目前治疗的局限性，对于能够预防罹患癌症的患者中的转移的物质有切实的药物需求。并且，考虑中的物质具有直接的抗转移特性因而能够补充那些现存的药物产品，似乎是非常需要的。