[发明专利]环孢菌素衍生物

权利要求书

1.下面的式I化合物：

  式I

其中A为下面的式I I氨基酸，

  式II

其中以波浪线结束的键代表与单元B和K的连接且R₉为下面的式III基团，且

式III

其中R₈对应于下面的式IV基团，或者

  式IV

其中R₈对应于下面的式V基团，或者

  式V

其中R₈对应于下面的式VI基团，或者

式VI

其中R₈对应于下面的式VI I基团，或者

  式VII

其中R₈对应于下面的式VI I I基团，其中残基L-R₂和R₃可连接到相同或不同的苯基环上，或者

  式VIII

其中R₈对应于下面的式IX基团，其中残基L-R₂和R₃可连接到相同或不同的环Q₂或Q₃上，或者

  式IX

其中R₈对应于下面的式X基团，其中残基L-R₂和R₃可连接到相同或不同的环Q₂或Q₃上，或者

  式X

其中R₈对应于下面的式XI基团，其中残基L-R₂和R₃可连接到相同或不同的环Q₂或Q₃上，或者

  式XI

其中R₈对应于下面的式XI I基团，其中残基L-R₂和R₃可连接到相同或不同的苯基环上，或者

  式XII

其中R₈对应于下面的式XIII基团，

  式XIII

其中

基团式II通过其CO与式I中的α-氨基酸B经形成酰胺键而共价键结合且式II中的N-R₀与K的羧基经形成酰胺键而共价键结合，其中

B为选自下列基团的氨基酸：

α-氨基丁酸

丙氨酸；

苏氨酸；

缬氨酸；

正缬氨酸；和

α-氨基丁酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸的在侧链上用羟基基团改性的分子；

C代表肌氨酸；

D为选自下列基团的氨基酸：

亮氨酸；

N-甲基亮氨酸；

缬氨酸；

γ-羟基-N-甲基亮氨酸；和

γ-羟基亮氨酸；

E为选自下列基团的氨基酸：

缬氨酸；

正缬氨酸；和

侧链的一个碳原子被羟基基团取代的改性的缬氨酸或正缬氨酸；

F为选自下列基团的氨基酸：

亮氨酸，

N-甲基亮氨酸；

γ-羟基-N-甲基亮氨酸；和

γ-羟基亮氨酸；

G代表α-氨基丁酸或丙氨酸；

H代表D-丙氨酸或D-丝氨酸；

I和J为氨基酸，它们彼此独立地选自下列基团：

亮氨酸；

N-甲基亮氨酸；

_γ-羟基-N-甲基亮氨酸；和

γ-羟基亮氨酸；

K代表N-甲基缬氨酸或缬氨酸；

其中

氨基酸B至K通过形成酰胺键相互连接；

其中

所用的符号和标数具有下述含义：

X代表O、S、或N-R₁；

Y代表O、S、N-R₁、-CH₂-或-CH₂CH₂-；

A代表CH或N；

L代表键，-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH=CH-、-CH=CHCH₂-、-CH₂CH=CH-、-CH₂CH₂CH＝CH-、-CH₂CH=CHCH₂-、-CH=CHCH₂CH₂、-OCH₂-、-OCH₂CH₂-、-OCH₂CH₂CH₂-、-OCH₂CH=CH-、-CONH-、-CONHCH₂-或-CONHCH₂CH₂-、-CONHCH₂CH₂OCH₂CH₂-或-CONHCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂-；

Q₁与相稠合的环的这两个原子一起代表，选自基团苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、咪唑或吡唑的芳环或杂芳环；

Q₂与相稠合的环的这两个原子一起代表，选自基团苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、咪唑、吡唑、噻二唑、噁二唑或三唑的芳环或杂芳环；

Q₃各自指它位于其中间的六元环；

R₀代表H或CH₃；

R₁代表H、(C1-C4)-烷基或苄基，其也可被-COOH基团取代；

R₂代表

极性可去质子的基团Ps，或在生理条件下可转变为基团P_s的基团P_s｀，或极性可质子化的基团Pb，或在生理条件下可转变为基团P_b的基团P_b｀；

R₃代表H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-OH、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷基磺酰基、-SH、-CF₃、-COOH、-COO((C1-C6)烷基)、-CONH₂、-CONH((C1-C6)烷基)、-CON((C1-C6)烷基)₂、硝基、卤素、氰基、氨基、(C1-C6)烷基-氨基或(C1-C6)二烷基-氨基；或者如果R₃连接到/被连接到环Q₁、Q₂或Q₃的杂原子上，R₃以自由电子对的形式存在；

R₄和R₅彼此独立地为H，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，-CF₃，卤素，或如果R₄和R₅彼此以邻位在环上连接，那么它们可一起形成-OCH₂O-或-CH₂CH₂O-基团；

R₇代表H、-OH、-OCOOR₁₂、-OCOR₁₃、-OCONR₁₄R₁₅、-O-(四氢吡喃-2-基)、-O-(四氢呋喃-2-基)、-O-CHR₁₆-OR₁₇或-SiR₁₈R₁₉R₂₀；

R₁₀和R₁₁彼此独立地代表H，(C1-C6)-烷基，-CF₃或卤素；或者R₁₀和R₁₁一起形成-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-基团；

R₁₂代表(C1-C6)-烷基、苄基或苯基，其中烷基基团可任选地被氟或氯取代，且苄基和苯基可任选地被一个或若干选自下列的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-CF₃、氰基、硝基或卤素；

R₁₃代表H或R₁₂；

R₁₄和R₁₅彼此独立地代表H、(C1-C6)-烷基、苄基或苯基，其中苄基和苯基可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-CF₃、氰基、硝基或卤素；

R₁₆代表H或(C1-C6)-烷基；

R₁₇代表(C1-C6)-烷基、苄基或苯基；

R₁₈、R₁₉和R₂₀彼此独立地代表(C1-C6)-烷基、苄基或苯基；

和其药学上可接受的盐，以及互变异构体、对映体或其它立体异构形式。