[发明专利]N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺的给药方案

说明书

本发明涉及式(I)的N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺或其药学上可接受的酸或碱的加成盐的新给药方案： 

该方案可以是单独施用，或者与手术、化疗、激素疗法治疗或放疗联合施用，用于治疗癌症。 

N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺是强效组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，描述于专利申请WO2004/092115。在体外肿瘤细胞培养中，它能够抑制细胞生长并诱导细胞凋亡，在体内异种移植物模型中它能够抑制肿瘤生长(Buggy等, Mol.Cancer Ther 2006 5(5)1309)。其药理学特性使其在癌症的治疗中具有重要的治疗价值。 

在本发明中，已经确定了的是：当连续给药4天并且随后的连续3天不给予任何的式(I)化合物时，式(I)的N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺在癌症的治疗中具有非常好的治疗指数。 

更具体地讲，当连续给药4天并且随后的连续3天不给予任何的式(I)化合物时，N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基] 乙氧基}苯甲酰胺的最大耐受剂量在癌症患者中具有明显的增加。该给药周期在癌症治疗中可以根据需要多次重复。或者，该以周为单位的给药周期可以定期地穿插没有任何治疗的一周。 

该给药方案有可能使得N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺获得更好的应用，因为它有可能将该产品固有的血小板毒性减少至最低程度，同时使得癌症治疗获得足够的接触。 

本发明涉及式(I)的N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺： 

或其药学上可接受的酸或碱的加成盐的单独施用，或者与手术、化疗、激素疗法治疗或放疗联合施用，用于治疗癌症，其特征在于连续给药4天，此阶段后是连续3天不给予任何式(I)化合物，前提是化疗不采用FOLFOX(奥沙利铂/亚叶酸/ 5-氟尿嘧啶)。 

在本发明中，优选采用N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺的盐酸盐形式。 

N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺最好是每天给药2次连续给药4天，此阶段后连续3天不给予任何式(I)化合物。 

在某些实施方案中，采用本发明治疗方案治疗的癌可以是恶性癌(carcinoma)、肿瘤、赘生物、淋巴瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤或胚细胞瘤。本发明的给药方案特别用于治疗实体瘤，更特别用于治疗乳癌。也特别靶向卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。 

根据本发明的给药方案，优选N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基) 苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺与化疗、激素疗法治疗或放疗联合施用。 

在某些实施方案中，N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺连续给药4天，此阶段后连续3天不再给予该化合物，其与选自下列的化疗联合施用：多柔比星、聚乙二醇化的脂质体多柔比星、顺铂、环磷酰胺、紫杉醇、卡铂、卡铂/紫杉醇、顺铂/多柔比星/环磷酰胺、聚乙二醇化的脂质体多柔比星/顺铂。更优选联合化疗药物为多柔比星、聚乙二醇化的脂质体多柔比星或顺铂。 

或者，N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺连续给药4天，此阶段后连续3天不再给予该化合物，其与作为激素疗法治疗的他莫昔芬联合施用。 

在优选的实施方案中，N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺通过口服给药。 

采用的剂量取决于患者的性别、年龄和体重、给药途径、癌症的性质以及任何联合的治疗方法，剂量范围是每天给予30mg/m²－210mg/m²的N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺盐酸盐。更为普遍的是，采用的剂量范围是每天给予以碱表示的20mg－480mg的N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并-呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺。