[发明专利]眼用制剂

说明书

背景

本发明涉及包装用于眼用的聚维酮碘制剂。

聚维酮碘(聚乙烯吡咯烷酮碘或PVP-I)制剂在临床上指出用于预防和治疗表面感染、手术前和手术后擦洗、治疗伤口、清洗病房人员和患者手术前备皮。商购产品例如和都含有10%PVP-I，其中所用的PVP-I本身含有10%的碘。这些商购制剂不会被推荐或适合用于眼，但是它们都已经以50/50临时用水或盐水稀释后用于眼。此外，在某些国家可用的的5%w/v制剂用于眼用用途。已经以10%溶液销售的制剂需要通常通过护理人员在使用前稀释。这既不方便，又会在最初生产后在稀释处理过程中导致错误和可能的污染。特别的是，如果溶液是过度稀释的，那么可用的碘的浓度可能低于有效杀菌活性所需的量，同时不充分稀释可能导致不耐受。

当这些商购的10%制剂各自用于眼时，已经报道了副作用(Ghosh等人,Anaesthesia,2006,61,第1116-1129页)，例如强烈的烧灼感。这些反应归因于制剂中的赋形剂，特别是表面活性剂或高酸性pH。

这些制剂在减少和/或消除眼表面(角膜、结膜和眼睑穹隆)和周围区域(眼睑、眉毛和上面颊区)或其周围经常发现的细菌菌落、真菌生物和其它感染性生物中的功效与发挥抗微生物作用的可用的碘的量具有直接关系。5%PVP-I溶液具有约0.5%的可用的碘，并且这足以减少细菌菌落91%和物种数量50%(Isenberg等人,Community Eye Health,2003,16,第30-31页)。此外，发现5%比1%PVPI更有效(Ferguson等人,British Journal of Ophthalmology,2003,87,第163-167页)。因此，预期能历经贮存期保持可用碘的储存的制剂在这段时间内保持它们的功效。

美国专利5849291，将其公开内容并入作为参考，涉及酶产生的碘杀微生物剂，用于灭活病原生物，其是在敏感生物材料例如人眼中或表面的污染物。

国际专利申请WO2007/106381，将其公开内容并入作为参考，涉及由0.01至10%聚维酮碘组合甾体或非甾体抗炎药组成的局部眼用组合物。

国际专利申请WO2009/097123，将其公开内容并入作为参考，涉及用于原位制备含有聚维酮碘和甾体或非甾体抗炎剂的药物组合物的装置，所述的组合物可用于治疗人和其它哺乳动物的眼睑和眼表面的急性病毒感染。

美国专利5232692，将其公开内容并入作为参考，涉及用于新生儿眼部预防的含有聚维酮碘的浓度为5%至0.1%的水溶液的组合物。

美国专利4364929，将其公开内容并入作为参考，涉及含有0.05%-2%碘和凝胶形成胶体的杀菌胶体润滑凝胶。没有预期该凝胶的眼用用途。

美国专利4954351，将其公开内容并入作为参考，涉及具有可预期的杀微生物功效和较长作用时间的药用碘附制剂，所述的制剂含有PVP-I、游离碘、碘离子源和碘酸根离子源，该制剂具有可用(可滴定)碘与碘化物的比例为2:1至10:1，pH5至6，并且游离碘浓度为2至20ppm，其中制剂中碘酸根离子的量足以在20℃将游离碘浓度维持在2至20ppm至少12个月。

美国专利5709851，将其公开内容并入作为参考，涉及具有降低的刺激性的稳定的药物组合物，该组合物包含元素碘和至少一种与碘反应的有机物质的水溶液，从而碘损耗是通过提供碘酸根离子源来控制的，所述的碘酸根离子源的量足以提供0.01%至0.04%重量的碘酸根离子，优选0.02%至0.03%重量的碘酸根离子。

美国专利5643608，将其公开内容并入作为参考，涉及稳定的水性碘/碘化物/碘酸盐杀菌组合物，其具有相对大量的游离碘，并且还在至少约三个月的贮存期内基本上维持可用和游离碘的起始量。该发明的组合物含有约0.01-1.4%重量的可用碘、约10-125ppm的游离碘、约0.005-0.5%重量的碘酸根离子、约0.1-15%重量的碘络合剂、约0.004-0.5%重量的碘离子，并且具有pH为约2.0-4.5。

美国专利5178853，将其公开内容并入作为参考，涉及在无菌初始包装中包含聚维酮碘溶液的眼用制剂，所述的聚维酮碘溶液包含0.01至0.1%可用碘，其包括装有聚丙烯、聚乙烯和/或聚氟乙烯涂层的溴丁基橡胶的滴管的玻璃类型I或聚对苯二甲酸乙二酯瓶。所述的制剂呈现出改善的贮存期。聚维酮碘溶液是由K-值大于30并且最优选约90的聚维酮制备的。