[发明专利]用于生物活性化合物的受控释放的生物可降解的、半结晶的、相分离的、热塑性多嵌段共聚物

说明书

本发明涉及生物可降解的、半结晶的、相分离的、热塑性多嵌段共聚物、用于制备所述多嵌段共聚物的方法、用于递送至少一种生物活性化合物的组合物以及用于向有此需要的对象递送生物活性化合物的方法。

肽和蛋白质一起称为多肽，其在所有生物过程中起着重大的作用，并且在近年来作为候选药物得到了越来越多的关注。肽和蛋白质药理学的快速发展以及通过重组DNA技术及其他技术来大规模生产这些化合物激起了对这些化合物的巨大兴趣。遗憾的是，肽和蛋白质的发展已远远超过使用方便且有效的递送系统来全身地或局部地递送这些化合物的能力。

生物可降解聚合物在过去的十年中因用于全身或特定部位的药物递送的长效肠胃外受控释放系统已受到越来越多的关注。生物可降解受控释放制剂能显著提高治疗化合物的药代动力学。这特别与慢性疾病的治疗有关，并且用于具有窄治疗窗(therapeutic window)的化合物因为其能降低全身血浆浓度同时减少不期望的副作用。许多新的生物活性化合物还具有短的半衰期，这使得频繁注射以达到治疗有效的血浆水平成为必需。患者依从性以及与用于肠胃外施用的生物活性化合物的频繁给药方案相关的高成本增加了对生物可降解的肠胃外受控释放剂型的兴趣。

聚(D，L-乳酸)(PDLLA)和乳酸与乙醇酸的共聚物(也称为PLGA共聚物)是应用最广泛的用于肠胃外受控释放贮库(depot)制剂的生物可降解聚合物。PLGA共聚物已成功地用于开发小分子(例如利培酮(risperidone))和治疗肽(例如亮丙瑞林(Ieuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)或奥曲肽(octreotide))的持续释放贮库制剂。

然而，PLGA聚合物的一些缺点限制了它们的使用并且使其不太适于多肽的递送。首先，PLGA共聚物是相对疏水的聚合物，不能为包封的(encapsulated)蛋白质提供最佳环境。蛋白质可吸附到聚合物，导致慢的和不完全的释放、蛋白质展开和／或聚集。其次，操纵较大的生物活性化合物(例如包封的多肽)的释放的能力有限，因为这样的化合物在相对刚性的和不可溶胀的PLGA基质中的扩散可忽略不计。因此，蛋白质从PLGA共聚物的释放取决于经过存在于基质中的孔的扩散以及基质的降解或溶解时间。通常来说，包封的蛋白质仍截留在聚合物基质中直到后者已经降解至失去其完整性或溶解的程度的时候，导致通常为基于PLGA的贮库制剂获得的两相或三相降解依赖性释放曲线。最后，在PLGA共聚物降解期间，形成积聚在刚性的和不可溶胀性PLGA基质中的酸性部分，导致在聚合物基质中的酸性微环境的形成，其原位pH值可低至1至2。在这样的酸性条件下包封的蛋白质可形成聚集体，导致不完全的蛋白质释放。此外，低pH可以对包封的肽或蛋白质的结构完整性和生物活性具有劣化作用，潜在地导致降低的治疗效力和增强的免疫原性。已报道了蛋白质和肽的化学修饰，例如酰基化和形成加成物。

因此，需要更适于蛋白质递送的生物可降解聚合物。然而，PLGA以及相关的聚合物的优点之一是其具有良好的临床应用记录并且通常认为是高度生物相容的，并且因为减轻风险的原因，已被许多制药公司采用来为其活性化合物开发贮库制剂。因此期望可由公知的、生物安全的和临床可接受的由单体构成的聚合物设计出新的生物可降解聚合蛋白质递送系统。

试图提供对蛋白质药物具有改善的相容性的允许其受控释放的亲水性基质，Kissel等(J.Contr.Rel.1996，39(2)，315-326)合成了含有亲水性聚(环氧乙烷)的B嵌段和疏水性生物可降解的A嵌段的ABA三嵌段共聚物，其由聚(L-乳酸-共聚-乙醇酸)组成。Kissel等报道了多种蛋白质类化合物从微球的持续释放，所述微球由聚(L-乳酸-共聚-乙醇酸)-聚(乙二醇)-聚(L-乳酸-共聚-乙醇酸)和聚(L-乳酸)-聚(乙二醇)-聚(L-乳酸)共聚物(即ABA型聚合物，其中A是疏水性嵌段，B是聚乙二醇)构成。然而，这些共聚物受限于其A／B的比率，即聚(乙二醇)(PEG)含量。为了预防与使用高分子量的PEG相关的肾清除率问题，在这些ABA三嵌段共聚物中所使用的PEG部分的分子量应优选地不超过5000g／mol。因此，为了获得由Kissel等所描述的高PEG含量的三嵌段聚合物，同时保持低的PEG分子量，疏水性嵌段也应该短。这将产生具有用作生物材料的不期望特性的聚合物，这是由于在短嵌段长度的玻璃化转变温度(T_g)低于室温(由本发明人确定的)并且结晶度(在聚(L-乳酸)(PLLA)的情况下)非常低或者不存在(De Jong，Macromolecules，1998，31(19)，6397-6402)，因此产生粘性材料并且所并入活性物质的受控释放(太)快并且控制不好。