[发明专利]胰高血糖素/GLP-1受体共同激动剂

权利要求书

1. 包含SEQ ID NO: 37的氨基酸序列的肽。

2. 包含SEQ ID NO: 13的氨基酸序列的肽。

3. 包含SEQ ID NO: 14的氨基酸序列的肽。

4. 包含SEQ ID NO: 47的氨基酸序列的肽。

5. 包含SEQ ID NO: 35的氨基酸序列的肽。

6. 包含选自以下的氨基酸序列的肽：SEQ ID NO: 13-16、19-25、27-29和31-33。

7. 包含选自以下的氨基酸序列的肽：SEQ ID NO: 26和30。

8. 包含选自以下的氨基酸序列的肽：SEQ ID NO: 35-37。

9. 包含选自以下的氨基酸序列的肽：SEQ ID NO: 38-49和54，其中相对于GIP受体，所述类似物对于人GLP-1受体表现出至少100倍选择性，并且任选GLP-1效能为至少1%。

10. 包含选自以下的氨基酸序列的肽：SEQ ID NO: 50-52和55，其中相对于GIP受体，所述类似物对于人GLP-1受体表现出至少100倍选择性，并且任选GLP-1效能为至少1%。

11. 变体肽，其包含与前述权利要求中任一项的肽的氨基酸序列具有至少85%、90%或95%同一性的氨基酸序列，其中与天然胰高血糖素相比，所述变体肽对于GLP-1受体表现出增强的活性，并且相对于GIP受体，所述变体肽对于人GLP-1受体表现出至少100倍选择性。

12. 变体肽，其包含基于前述权利要求中任一项的肽的氨基酸序列的氨基酸序列，但在以下一个或多个方面不同：

a. 所述变体肽包含酰化的氨基酸或烷化的氨基酸；

b. 酰化的氨基酸或烷化的氨基酸被天然胰高血糖素(SEQ ID NO: 1)在该位置上的相应氨基酸置换或天然氨基酸的保守取代，并且任选地将新的酰化或烷化的氨基酸引入不同位置；

c. 所述变体肽包含共价连接到亲水性部分的氨基酸；

d. 共价连接到亲水性部分的氨基酸被天然胰高血糖素(SEQ ID NO: 1)在该位置上的相应氨基酸置换，并且任选地将新的共价连接到亲水性部分的氨基酸引入不同位置；

e. 所述变体肽的C-端氨基酸包含代替C-端α羧基的C-端酰胺；

f. 位置1-29中任一个的氨基酸被天然胰高血糖素(SEQ ID NO: 1)在该位置上的相应氨基酸置换；

g. 或其任何组合。

13. 权利要求12的变体肽，其包含共价连接到位置16、17、21、24、29的氨基酸、在C-端延伸内的位置或在C-端上的氨基酸的亲水性部分。

14. 权利要求12或13的变体肽，其包含共价连接到选自以下的氨基酸的亲水性部分：Cys、Lys、Orn、高半胱氨酸和Ac-Phe。

15. 权利要求12-14中任一项的变体肽，其中所述亲水性部分是聚乙二醇，任选分子量介于10 kDa-40 kDa之间的PEG。

16. 权利要求12-15中任一项的变体肽，其包含位置10的酰化或烷化的氨基酸。

17. 权利要求12-16中任一项的变体肽，其包含酰化或烷化的氨基酸，所述氨基酸包含C8-C20烷基链、C12-C18烷基链、或C14或C16烷基链。

18. 权利要求12-17中任一项的变体肽，其包含酰化或烷化的氨基酸，所述氨基酸是式I、式II或式III的酰化或烷化的氨基酸，任选地，其中式I的氨基酸是Lys。

19. 权利要求12-18中任一项的变体肽，其包含酰化或烷化的氨基酸，其中酰基或烷基经由间隔基与氨基酸共价连接，任选地，其中所述间隔基是氨基酸或二肽。

20. 权利要求19的变体肽，其中所述间隔基包含一个或两个酸性残基。

21. 前述权利要求中任一项的肽或变体肽，其中(对于胰高血糖素受体的EC50)/(对于GLP-1受体的EC50)为约20或更低。