[发明专利]亲脂性物质的水溶液，特别是药物物质溶液

说明书

本发明的目标是用于亲脂性的、难溶于水的物质（优选地，药物物质或诊断剂）的液体的水性制剂，其可以被局部地或全身地应用于人体或动物体上或者人体或动物体中。在此，可能的是肠胃外的、局部的和口服的应用。该体系十分特别适合于局部施用，特别是在眼睛处。

许多适合于各种不同疾病的有效治疗的强有力的药物物质由于其在水中的非常差的溶解度而常常不是治疗上可使用的。该低溶解度特性可以根据欧洲药典通过对于制备一个质量份的物质的溶液来说所需要的溶剂的质量份额来定义（欧洲药典5.0/1.04.00.00）。在该情形下，区分出：

-难溶的

每份物质需要100至1000份的溶剂；

-非常难溶的

每份物质需要1000至10000份的溶剂；

-几乎不溶的

每份物质需要超过10000份的溶剂。

溶液是指两种或更多种不同物质交互交融地均匀分布。在此，区分出：

-真溶液；

-胶体溶液。

在真溶液中，所溶解的物质以分子分散的方式分布在溶剂中，即它们以离散的单分子存在。在胶体溶液的情况下，物质以直至100%的载量存在于胶体大小（即1至500nm）的颗粒（例如，胶束）中。

乳状液不同于作为单相体系的溶液，乳状液是两种彼此不可混溶的液体的多相体系。

从药物物质在水性液中的差的溶解度产生多种问题：

-在作用部位处不足的活性物质浓度；

-必需使用具有差的相容性的溶剂；

-昂贵配方的开发；

-增加的生产成本。

已知众多的用于改善在水中的溶解度和用于给予难溶的亲脂性药学活性物质的策略。因此，存在众多的提议用于制备以溶液或胶束体系形式的稳定的配制剂，该制备借助于合适的溶剂，例如液体聚乙二醇，或者增溶剂，即表面活性剂，其以胶体形式复合或包囊药物物质，并因此使活性物质保持在溶液中。关于此的实例尤其存在于DE102008059201A1、US5,474,979、EP0945136B9、US6,267,985、US6,309,663、US2010/0305046A1和WO2007/065588中。

DE102008059201A1描述了具有液体聚乙二醇作为溶剂的配制剂，其活性物质（优选地，环孢菌素A）在与水性液体（优选地，泪液）相接触的情况下，以纳米结构析出。

US5,474,979描述了具有0.05%活性物质含量的用于环孢菌素A的水包油乳状液。作为亲脂相，使用脂肪酸甘油酯，例如蓖麻油。表面活性剂用作增溶剂，例如聚山梨酯80，其是一种聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。所述水包油乳状液优选地施用在眼睛处，并且应当在9个月内是稳定的。

在EP0945136B9中描述了用于环孢菌素A的纳米乳状液。通过使用作为亲脂相的甘油三酯和至少一种磷脂（优选地，卵磷脂），在此获得了一种稳定的制剂。

对于US6,267,985，情况类似。其目标涉及作为亲脂相的甘油三酯在水性液体中的经改善的溶解度或可分散性，以及由此增加的药物物质的可施用性。该提高的溶解度、分布和稳定性通过至少两种表面活性剂的组合来得到保证，其中至少一种表面活性剂是亲水的。

在US6,309,663中，同样也使用了至少两种增溶剂，其中一种是亲水的，而另一种是疏水的。在此涉及不含甘油三酯的体系，然而其用于亲水性活性物质。所述表面活性剂的组合应当引起在细胞和组织中的经改善的吸收，即经改善的活性物质摄取。

US2010/0305046A1也描述了包含环孢菌素的用于在眼睛处使用的稳定的乳状液。在此，提出了具有小于1μm的内相颗粒大小的O/W-乳状液。为了改善溶解度，描述了一种体系，其由下列组成：至少一种油，以及选自聚环氧乙烷脂肪醇醚（Brij）的亲水性乳化剂与从植物获得的具有不饱和侧链的疏水性乳化剂的组合。所使用的环孢菌素优选地为环孢菌素A。

在WO2007/065588中描述了一种脂质体制剂。为此，在水性介质中选择选自磷脂和非离子型乳化剂（例如，聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯）的增溶剂的混合物，以便获得药物物质的稳定分布。在此，所述药物物质再次是环孢菌素A，并且优选地包被在脂质体中。该产品是液体体系。

所有所列举的实例描述了这样的体系，其要么动用油相，要么在放弃油相的情况下，应用亲水性的并因此在水中良好溶解的活性物质或者需要数种增溶剂，以便改善药物物质的溶解性和制剂的稳定性。