[发明专利]抗菌的高哌啶基取代的3,4二氢1H[1,8]萘啶酮类

说明书

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本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物，这些化合物抑制FabI酶的活性，因此它们在细菌感染的治疗中是有用的。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物、以及用于制备这些化合物的化学过程。

本发明的化合物是抑制FabI蛋白的抗菌化合物，FabI蛋白是一种在脂肪酸生物合成途径中的NADH依赖性烯酰-酰基载体蛋白（ACP）还原酶。脂肪酸合酶（FAS）参与所有生物体中的饱和脂肪酸的总生物合成途径，但是在它们中FAS的结构组织有很大的差别。脊椎动物和酵母的FAS的显著特征是：所有的酶活性被编码在一条或两条多肽链上，并且酰基载体蛋白（ACP）是以复合物的形式存在的。相比之下，在细菌FAS中，各合成步骤是由一个独特的单功能酶催化的，并且ACP是一种离散的蛋白。因此，有可能通过使用抑制剂阻断合成步骤中的一个步骤来选择性地抑制细菌FAS。NADH依赖性烯酰-ACP还原酶（FabI）参与细菌脂肪酸生物合成的每一轮所涉及的四个反应步骤中的最后一步。因此，FabI酶是在细菌脂肪酸生物合成的总合成途径中的生物合成酶。

该FabI酶已经显示出在主要病原体如大肠杆菌（E.Coli）中构成一个基本靶标（Heath（希思）等人，J.Biol.Chem.（《生物化学杂志》），1995年，270，26538；Bergler（贝格勒）等人，Eur.J.Biochem.（《欧洲生物化学杂志》），2000年，275，4654）。因此，抑制FabI的化合物作为抗菌剂可以是有用的。

具有FabI酶抑制活性的化合物已经披露于WO01/26652、WO01/26654和WO-01/27103中。具有FabI抑制活性的经取代的萘啶酮化合物已经披露于WO03/088897、WO2007/043835和WO2008/098374中。国际专利申请WO2007/053131还披露了用于作为FabI抑制剂的潜在用途的各种萘啶酮化合物。然而，这些文献都没有公开这样一种化合物：具有一个直接附接至羰基部分的环状氨基，该羰基部分是α至烯烃。国际专利申请WO2011/061214还披露了用于作为FabI抑制剂的潜在用途的各种化合物。然而，该文献没有另外确切地披露具有可任选地含有一个双键的七元含氮环状基团的化合物。

本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物

其中

表示一个基团，其中这两个键中只有一个表示单键或双键，并且另一个键则表示单键；

X表示碳或氮，并且当X表示氮时，这两个键则均表示单键；

Z₁表示CH或N；

R¹是氢、C_1-4烷基或卤素；

R²是氢、C_1-4烷基或卤素；

R³是氢、C_1-6烷基、羟基或卤素；

R⁴是氢、C_1-6烷基、卤素、芳基、杂芳基、经芳基取代的C_1-6烷基、或经杂芳基取代C_1-6烷基；

并且当取代基R³和R⁴位于相邻的位置上时，所述R³和R⁴可以一起形成具有化学式=CH-CH=CH-CH=的基团，其条件是X表示碳，并且两个键表示单键；

芳基是苯基；经一个、两个或三个取代基取代的苯基，各取代基单独地选自卤素、羟基、C_1-4烷基、多卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、多卤代C_1-4烷氧基、氰基、硝基和氨基；

杂芳基是呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基、四氢苯硫基或喹啉基；

其中各杂芳基可以被一个或两个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基或苯基；

或其药学上可接受的一种酸加成盐。

如前述定义中所使用的：