[发明专利]在16，17位与吡咯烷环稠合的抗炎类固醇

说明书

技术领域

本发明涉及新的糖皮质激素(glucocorticosteroid)系列抗炎和抗过敏化合物，制备所述化合物方法，包含它们的药物组合物，其组合和治疗用途。更特别，本发明涉及吡咯烷衍生物的糖皮质激素类。

背景技术

皮质类固醇是有效的抗炎剂，其能够减少炎性细胞的数量、活性和运动。

皮质类固醇一般用来治疗宽范围的慢性和急性炎性病症，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，变应性鼻炎，类风湿性关节炎，炎性肠病和自身免疫性疾病。

皮质类固醇通过糖皮质激素受体(GR)介导其效果。皮质类固醇结合至GR诱导其核易位，其又经由DNA-结合依赖性(例如反式激活)和DNA-结合非依赖性(例如反式表达)机理来影响许多下游通路。

用于治疗肺部的慢性炎性病症比如哮喘和COPD的皮质类固醇目前通过吸入给予。运用吸入式皮质类固醇(ICS)的优势之一是能够在作用位点直接递送药物，限制全身性负面效果，从而引起更快速的临床应答和较高的治疗比率。

尽管ICS治疗能够提供重要益处，尤其在哮喘方面，但是重要的是最小化ICS全身性暴露，所述ICS全身性暴露导致可以与慢性给药有关的不希望副作用的出现和恶化。此外，目前在临床实践上可获得的ICS的受限作用持续时间导致亚最佳的疾病管理。既然吸入器技术是靶向肺部的关键点，调节皮质类固醇分子骨架上的取代基对于优化药代动力学和药效学特性是重要的，其降低口服生物利用度，将药理学活性仅限制在肺中(前药和软药)并且增加全身性清除。另外，肺中的长期持续ICS活性是高度希望的，因为每日给药一次ICS会允许降低给药频率，从而基本上改善患者顺从性，作为结果改善疾病管理和控制。总之，医学上迫切需更研发具有改善的药代动力学和药效学特征的ICS。

糠酸氟替卡松是增强亲和力的糖皮质激素的实例，其已开发用作变应性鼻炎的局部疗法，该疗法具有独特的药效学和理化特性组合，这使得该化合物在肺中长效起作用并且通过肝代谢快速灭活以降低全身性副作用(Salter等人，2007)。

就发明人所知的程度，糖皮质激素类吡咯烷衍生物并未描述于文献中。除了正在审查中的PCT/EP2011/051537，其描述了一些吡咯烷衍生物。

令人惊奇地，已发现本发明的某些化合物显示出特别良好的效力。

发明内容

本发明涉及通式(I)化合物，并且涉及相应的通式(I’)化合物，其中某些立体异构中心(stereogenic center)构型是固定的。本发明也涉及通式(I)和(I’)化合物的药学上可接受的酸加成盐，涉及制备所述化合物的方法，涉及与一种或多种选自β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、P38MAP激酶抑制剂和IKK2抑制剂类别的活性成分的组合，涉及包含它们的药物组合物并且涉及其治疗用途。

发明详述

根据第一方面，本发明涉及通式(I)化合物

其中

R₁是(CH₂)_n-V-(CH₂)_n’-R₄，其中n和n’独立地是0或1；

V是不存在或选自-O-，-S-和-OC(O)-；

R₄选自：

-H，-OH，-CN或卤素；

-(C₁-C₆)烷基，其被选自氧代，-CN，-SH，或卤素的一个或多个基团任选地取代；

R₂是(CH₂)_m-R₆，其中m＝0或1至4的整数；

R₆选自：芳基和杂芳基，其被选自氧代，-OH，-CN，-COOH，(C₁-C₆)烷氧基，(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)卤代烷基和卤素的一个或多个基团任选地取代，

和其药学上可接受的盐。

术语″卤素原子″包括氟，氯，溴和碘。

措辞″(C₁-C₆)烷基″是指线性或支化的烷基，其中组成碳原子的数量是1至6。烷基的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正戊基和正己基。