[发明专利]用于癌症的治疗的克里唑蒂尼

说明书

本申请主张2011年8月2日提交的美国临时申请第61/514,386号的权利，其全文通过援引加入本文。

【技术领域】

本发明涉及ROS抑制剂用于治疗哺乳动物中不正常的细胞生长的用途。具体而言，本发明提供治疗患有癌症的哺乳动物的方法。

【背景技术】

人类癌症包括各种各样的疾病，其共同成为全世界发达国家中的主要死亡原因之一(American Cancer Society,Cancer Facts and Figures2005.Atlanta:American Cancer Society;2005)。癌症的进展是由一系列复杂多重遗传及分子事件(包括基因突变、染色体易位及核型异常)引起的(Hanahan等人Cell100:57-70(2000))。尽管癌症的潜在遗传病因多样且复杂的，但已观察到每一癌症类型呈现共同特征和获得的有利于其进展的能力。这些获得的能力包括失调的细胞生长、动员血管的持续能力(即，血管发生)、及肿瘤细胞局部扩散以及转移至继发性器官位点的能力(Hanahan等人Cell(2000))。因此，鉴别新颖治疗剂的能力呈现显著未满足的需要，所述治疗剂1)抑制在癌症进展期间被改变的分子靶标或2)靶向多种肿瘤中癌症进展共有的多个过程。

V-ros UR2肉瘤病毒致癌基因同系物1(ROS-1或ROS)是属于胰岛素受体亚族的原癌基因受体酪氨酸激酶，且涉及细胞增殖及分化过程。Nagarajan等人Proc Natl Acad Sci83:6568-6572(1986))。ROS在人类的多种不同组织的上皮细胞中表达。已在胶质母细胞瘤以及中枢神经系统肿瘤中发现ROS表现及/或激活的缺陷(Charest等人，Genes Chromos.Can.37(1):58-71(2003))。已阐述产生ROS激酶的异常融合蛋白的涉及ROS的遗传改变，包括胶质母细胞瘤(Charest等人(2003)；Birchmeier等人，Proc Natl Acad Sci84:9270-9274(1987))及NSCLC(Rimkunas等人，Clin Cancer Res epub，6月1日(2012))中的FIG-ROS缺失易位、NSCLC中的SLC34A2-ROS易位(Rikova等人，Cell131:1190-1203(2007)、NSCLC(Rikova等人，(2007))及胆管上皮癌(Gu等人，PLoSONE6(1):e15640(2011))中的CD74-ROS易位，以及已知驱动小鼠中的肿瘤生长的ROS的截短活性形式(Birchmeier等人Mol.Cell.Bio.6(9):3109-3115(1986))。在肺癌患者肿瘤试样中已报告其它融合物(fusion)(包括TPM3-ROS1、SDC4-ROS1、EZR-ROS1及LRIG3-ROS1)(Takeuchi等人Nature Medicine(2012))。

钠依赖性磷酸盐转运蛋白同工型NaPi-3b蛋白(SLC34A2)是690个氨基酸的磷酸盐转运蛋白，其于人类肺及小肠中表达，且其具有钠依赖性活性。已在卵巢癌中发现SLC34A2表达和/或活性方面的缺陷(Rangel等人，Oncogene22(46):7225-7232(2003))。CD74是起到对MIF免疫细胞因子具有高亲和性的MHC II类伴侣蛋白的作用的整合膜蛋白(Leng等人，J.Exp.Med.197:1467-1476(2003))。FIG(融合于胶质母细胞瘤中)是编码454个氨基酸的蛋白质的基因，所述蛋白包括PSD-95、Disc Large、ZO-1(PDZ)结构域、两个卷曲螺旋区域及亮胺酸拉链。已表明FIG藉由经由其第二卷曲螺旋结构域与SNARE蛋白相互作用而于外周与Golgi装置结合，且因此被推断在Golgi-介导的小泡输送中起作用(Charest等人(2003))。