[发明专利]非肽基聚合物-胰岛素多聚体和生产其的方法

权利要求书

1.一种非肽基聚合物-胰岛素多聚体，其包括两个或更多个通过经共价键连接非肽基聚合物和胰岛素制备的非肽基聚合物-胰岛素缀合物，其中所述缀合物与钴离子络合以形成多聚体。

2.根据权利要求1所述的多聚体，其中通过经共价键连接所述非肽基聚合物与胰岛素A链的氨基末端、B链的氨基末端或B链29位处的赖氨酸制备所述非肽基聚合物-胰岛素缀合物。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胰岛素是天然胰岛素、通过所述天然胰岛素的氨基酸序列的取代、加成、缺失、修饰或其组合中制备的胰岛素变体、胰岛素衍生物或其片段。

4.根据权利要求1所述的多聚体，其中所述非肽基聚合物选自生物可降解聚合物、脂质聚合物、壳多糖、透明质酸和其组合。

5.根据权利要求4所述的多聚体，其中所述生物可降解聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙烯多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、聚乳酸和聚乳酸-乙醇酸。

6.根据权利要求5所述的多聚体，其中所述生物可降解聚合物是聚乙二醇。

7.根据权利要求1所述的多聚体，其中共价结合所述胰岛素的所述非肽基聚合物的反应性基团选自乙醛、丙醛、丁醛、马来酰亚胺和琥珀酰亚胺衍生物。

8.根据权利要求1所述的多聚体，其中所述非肽基聚合物-胰岛素缀合物经三价钴阳离子形成多聚体。

9.根据权利要求1所述的多聚体，其中所述非肽基聚合物-胰岛素多聚体是非肽基聚合物-胰岛素六聚体。

10.权利要求1-9任一项所述的非肽基聚合物-胰岛素多聚体的制备方法，包括使非肽基聚合物-胰岛素缀合物与包含钴离子的溶液反应以产生非肽基聚合物-胰岛素多聚体的步骤。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其中所述溶液包含通过在水溶液中溶剂化解离成二价钴离子的盐和氧化剂；通过在水溶液中溶剂化解离成二价钴离子的盐的水合物和氧化剂；或通过在水溶液中溶剂化解离成三价钴离子的盐或其水合物。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其中解离成二价钴离子的所述盐是氯化钴(II)(CoCl₂)，和解离成三价钴离子的所述盐是氯化钴(III)(CoCl₃)。

13.根据权利要求11所述的制备方法，其中所述氧化剂与所述二价钴离子的摩尔比是0.5至5。

14.根据权利要求10所述的制备方法，其中所述钴离子与所述非肽基聚合物-胰岛素缀合物的摩尔比是0.1至1。

15.根据权利要求10所述的制备方法，其中所述反应在pH5-9的缓冲液中进行。

16.预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包括权利要求1-9任一项所述的非肽基聚合物-胰岛素多聚体作为有效成分。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述非肽基聚合物-胰岛素多聚体以0.01μM至100μM的浓度包括。

18.预防或治疗糖尿病的方法，包括向具有糖尿病或怀疑具有糖尿病的对象施用权利要求16所述的药物组合物。

19.制备权利要求1至9任一项所述的非肽基聚合物-胰岛素多聚体的试剂盒，其包括通过经共价键连接非肽基聚合物和胰岛素制备的非肽基聚合物-胰岛素缀合物；和包含钴离子的溶液，其中所述溶液包含通过在水溶液中溶剂化解离成二价钴离子的盐和氧化剂；通过在水溶液中溶剂化解离成二价钴离子的盐的水合物和氧化剂；或通过在水溶液中溶剂化解离成三价钴离子的盐或其水合物。

20.根据权利要求19所述的试剂盒，其中所述盐或所述其水合物和所述氧化剂分别存储在各自的容器中。