[发明专利]化合物、其药物组合物及其作为用于治疗癌症的IDH1突变体抑制剂的用途有效
| 申请号： | 201280037490.1 | 申请日： | 2012-06-18 |
| 公开（公告）号： | CN103764658B | 公开（公告）日： | 2017-06-09 |
| 发明（设计）人： | 曹晓东;J·泊泊威次-马勒;F·G·萨利图如;J·O·撒德斯;谭雪菲;J·特维斯;颜顺启;叶志雄 | 申请（专利权）人： | 安吉奥斯医药品有限公司 |
| 主分类号： | C07D491/052 | 分类号： | C07D491/052;C07D217/26;C07D413/04;C07D519/00;A61K31/496;A61P35/00 |
| 代理公司： | 永新专利商标代理有限公司72002 | 代理人： | 过晓东 |
| 地址： | 美国马*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 化合物 药物 组合 及其 作为 用于 治疗 癌症 idh1 突变体 抑制剂 用途 | ||
1.一种具有结构式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
X是CR4；
Y是-N(R5)-或-CH(R5)-；
Z是-O-、-S-、-C(R)2-或N(R7)；
W是C(R1)(R1)或N(R7)；其条件是Z和W两者不同时为N(R7)；
V是N或C(R)；
每个R独立地选自氢、甲基以及CF3；
每个R1独立地选自氢、C1-C12烷氧基、以及可任选地被OH或SH取代的C1-C12烷基；
或两个R1与它们所结合的碳原子一起形成一个3-7元环烷基、或4-7元饱和杂环基环，其中所述环烷基或杂环基可任选地被甲基、卤素或CF3取代；
R2选自苯基、3-7元环烷基、C2-C4烷基、以及CF3，其中该苯基或环烷基可任选地被一个选自甲基、CF3或氟的单个取代基取代；
每个R3独立地选自-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C1-C4氟代烷基、-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-苯基、-杂芳基、C3-C7环烷基、-CH2-N(C1-C4烷基)2、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、可任选地被卤素以及-OH取代的-C1-C4烷基，或两个R3一起形成一个3-8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基可任选地被1至2个甲基取代；
R4选自氢、-CN、卤素、C1-C4烷氧基、-CH2NH(C1-C4烷基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、C1-C4氟代烷基、C(O)-N-(C1-C4烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4烷基)、-S(O)2-(C1-C4烷基)、以及5元杂芳基；
R5选自：C1-C4烷基、-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-O-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C0-C2亚烷基)-Q、-C(O)-C(O)-Q、-S(O)2-Q、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)N(R6)-(C2-C6炔基)、-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C2-C6烯基)、C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-C(O)C(O)N(R)(C1-C4烷基)、-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)、-(C0-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C2亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C4烷基)、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)、-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)、以及-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2Q，其中：
R5中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代；
R5中存在的任何末端甲基部分可任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、-OH或CO2H替代；
每个R6独立地选自氢和甲基；
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基；并且Q可任选地被高达3个独立地选自以下项的取代基取代：可任选地被-OH取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-(C1-C4亚烷基)-OC(O)O-(C1-C4烷基)，-C(O)O-(C1-C4烷基)，-CN，氟，氯，以及溴；
每个R7独立地是-G-L-M；
G是一个键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中可任选地，该烃链的一个、两个或三个亚甲基单位独立地被-NR8-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；
L是一个共价键或二价的C1-8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中L的一个、两个、或三个亚甲基单位可任选地并且独立地被环丙烯、-NR8-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)SO2-、SO2N(R8)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR8)-、-N＝N-、或-C(＝N2)-替代；
M是E或3-10元单环的或二环的、饱和的、部分不饱和的、或芳香族的环，具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子，并且其中所述环被1-4个独立地选自以下项的基团取代：-D-E、氧、NO2、卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；
D是一个共价键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单位可任选地并且独立地被-NR8-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-替代；
E是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任选地被氧、卤素、或CN取代；
每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或选自以下项的可任选经取代的基团：苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7元杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环的杂芳环；并且
m是0、1、2或3；
其条件是：
当X是-C(CN)-，Y是-N(R5)-，m是0，R2是苯基或C2-C4烷基，并且Z是-O-或-S-时，那么每个R1不同时是甲基；并且
当X是-C(CN)-，Y是-N(R5)-，m是0，R2是苯基或C2-C4烷基，Z是-CH2-，并且W是C(R1)(R1)时，那么每个R1不同时是氢；以及其中
“芳基”是指完全芳香族的苯基、萘基或蒽基；
“杂芳基”是指全芳香族5-8元单环或8-12元双环的环系统，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或其氧化形式；
““碳环基”是指非芳香族的C3-C12单环、双环或三环的烃环系统；以及
“杂环基”是指非芳香族的3-10元单环，8-12元双环的环系统，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或其氧化形式。
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