[发明专利]具有用于使至少一种抗原靶向树突状细胞的工具的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种组合物，其可以用作包含用于使至少一种抗原靶向树突状细胞的工具的疫苗。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子以及CpG寡脱氧核苷酸和/或CpG样寡脱氧核苷酸用作佐剂。在一个方面中，这种组合物在任何恒温动物中可以用于治疗癌症，由细菌、病毒、真菌、寄生虫或原生动物感染引起的感染性疾病，过敏反应和/或自身免疫疾病。

背景技术

疫苗为生物制剂，其被注入到机体内，机体产生抗体并提供对疾病的免疫力。疫苗可以是预防性的或治疗性的。就其在制造中的容易程度、生产的低成本以及施用方法而言，疫苗提供了潜在的优点。由于为了达到有效性，疫苗必须激发特异性的且强的CD8⁺T细胞应答，所以治疗性疫苗的研发是一种挑战。

树突状细胞（DC）是控制一系列免疫应答的高度特异化的抗原呈递细胞（APC）。树突状细胞可以调动多种免疫抵抗机制，例如CD8⁺T细胞、细胞毒T细胞、CD4⁺辅助T细胞、自然杀伤（NK）细胞以及自然杀伤T（NKT）细胞。这些淋巴细胞的每一种都具有识别和杀死患病细胞、以及释放保护性细胞因子（例如IFN-γ和CD4T细胞）的作用。此外，树突状细胞还为CD8⁺溶细胞性细胞提供帮助和维持，而NK和NKT细胞可以消除会妨碍MHC I类呈现（由此会逃避CTL的识别）的分子。因此，在免疫中非常重要的是抗原被传递至树突状细胞，从而在体内取得抗原的呈递，以及树突状细胞的成熟，使得细胞分化，由此它们不会通过不同的机制诱导耐受。

树突状细胞由抗原加工细胞到抗原呈递细胞的过度通常是通过I类和II类主要组织相容性蛋白质（MHC）的表达的增加来完成的。活化的且成熟的树突状细胞诱导特异性的T细胞免疫以及对肿瘤和其他患病状态的抗性。

本领域已知有多种载体将多种抗原传递至恒温动物，所述的载体例如有脂质体、微米粒子和纳米粒子，以及毒素载体、单克隆和多克隆抗体。但是，这些载体中，许多都不能靶向树突状细胞，并且不具有刺激足够的免疫应答的足够佐剂性质。

已知志贺毒素（志贺毒素）的B亚单元（毒素载体）为可以用于直接或间接靶向Gb3受体的通用载体。美国专利号6,613,882描述了式B-X的嵌合多肽，其中B为志贺毒素的B亚单元或其功能等价物，X为具有治疗意义的多肽。美国专利7,632,514B2描述了具有式STxB-Z(n)-Cys-X的载体，其中STxB为志贺毒素的B亚单元，Z为不具有巯基基团的氨基酸连接体并且n为0、1、2或为多肽，Cys为半胱氨酸。

美国专利申请号0100266672描述了疫苗组合物，该组合物包含志贺毒素的B亚单元或其免疫功能等价物，其能够与Gb3受体结合，并且与至少第一抗原络合；所述的组合物进一步包含第二抗原以及选自金属盐、油水乳液、Toll样受体配体、皂苷以及它们的组合中的佐剂。

尽管多种类型的载体用作疫苗，但是本领域仍需要改善免疫原性，并由此改善疫苗治疗多种疾病状态的效力。

发明概述

本发明提供了一种组合物，该组合物包含用于使至少一种抗原靶向树突状细胞的工具，以及佐剂，其中所述的至少一种抗原与所述的工具组合，而所述的佐剂包含粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以及CpG寡脱氧核苷酸和/或CpG样寡脱氧核苷酸。

在另一个方面中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含与至少一种抗原结合的、靶向树突状细胞的载体，以及佐剂，该佐剂包含粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以及CpG寡脱氧核苷酸和/或CpG样寡脱氧核苷酸。在这一方面中，载体可以为靶向树突状细胞的任何载体，例如与抗体络合的脂质体，与抗体络合的微米粒子和与抗体络合的纳米粒子、靶向树突状细胞的毒素载体、或者靶向树突状细胞的单克隆或多克隆抗体。此外，还可以使用单克隆或多克隆抗体的片段，只要它们保持它们的靶向能力即可。

在另一个方面中，用于使至少一种抗原靶向树突状细胞的工具为抗-DEC205抗体，优选的是CD205、NLDC-145、保留了它们的靶向树突状细胞能力的片段、以及它们的混合物。

在另一个方面中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含志贺毒素的B亚单元或其免疫功能等价物、以及佐剂，其中所述的志贺毒素的B亚单元或其免疫功能等价物靶向树突状细胞并与至少一种抗原结合，而所述的佐剂包含粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以及CpG寡脱氧核苷酸和/或CpG样寡脱氧核苷酸。