[发明专利]有机化合物

说明书

本发明涉及与烟碱性受体拮抗剂相关的化合物和治疗方法。例如，所述化合物和治疗方法在功能上阻断有些乙酰胆碱受体和其中的亚型的活性，并且用于治疗由烟碱性受体刺激介导的疾病和病症，例如小细胞肺癌。

相关申请：

本申请要求2011年6月24日提交的PCT/US2011/041866和2011年6月25日提交的美国临时申请US61/501,207的优先权，将它们各自完整地引入本文作为参考。

技术领域：

本领域一般涉及作为烟碱受体拮抗剂起作用的有机化合物。本领域还涉及烟碱受体拮抗剂用于预防和/或治疗小细胞肺癌和非小细胞肺癌、HIV、认知障碍、阿尔茨海默病、戒烟、精神分裂症和哺乳动物接触各种神经毒素中的用途。

发明背景：

烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)属于五聚化配体门控离子通道的Cys-环亚族并且可被分类成肌肉型和神经元亚型。神经元nAChRs包含具有不同排列的12种亚单位(α2-α10和β2-β4)，而肌肉型由单一排列的α1γα1β1δ的4种亚单位组成(在成年人中c被e替代)。(Lukas，R.J.等人，Pharmacol.Rev.1999，51，397)。已经在中枢神经系统中鉴定了2种主要的神经元受体a4b2和α7。(Flores，C.等人，Mol.Pharmacol.1992，41，31；Lindstrom J.等人，Prog.Brain Res.1996，109，125)。已经提出神经元α7nAChR作为广泛神经变性和精神疾病的潜在治疗靶标，包括阿尔茨海默病、精神分裂症、焦虑和癫痫症。已经研发了用于α7nAChR作为潜在治疗剂的各种选择性部分和全激动剂。(Jensen A.等人，Prog.，BrainRes.1996)。几种α7nAChR选择性激动剂(例如TC-5619和MEM-3454)已经发展用于阿尔茨海默病和精神分裂症的临床试验。(Arneric，S.P.等人，Biochem.Pharmacol.2007，74，1092；Mazurov A.等人，Curr.Med.Chem.2006，13，1567；Olincy A.，Arch.Gen.Psychiatry2006，63，630)。尽管已经采取了深入努力来鉴定选择性α7nAChR激动剂，但是研发α7选择性拮抗剂相对受限。一些研究已经报道一些天然衍生的化合物作为α7选择性拮抗剂并入。例如，银环蛇(krait Bungarus multicinctus)衍生的肽毒素α-环蛇毒素(α-BTX)且飞燕草(Delphinum)种子分离的九肽(nonpetide)毒素甲基马来酰胺(MLA)是2种通常使用的α7选择性拮抗剂。(Chang，C.C，等人，J.Biomed.Sci.1999，6，368；Davies，A.R.等人，Neuropharmacology1999，38，679)。

令人遗憾地，α-BTX也是肌肉型nAChRs的有效拮抗剂，且两种化合物还抑制nAChR亚型α9和α9α10。(Jensen，A.A.等人J.Med.Chem.2005，48，4705)。但是，亚型选择性拮抗剂可以具有作为确定α7nAChRs在生理学和病理生理学过程所起的作用的工具的内在价值。

实际上且沿着这些相同的路线，烟碱乙酰胆碱受体牵连作为大量不同疾病状态中的可能的药物靶标并且用作反恐目的的可能的措施。

例如，在不同的疾病状态方面，目前已经研究了一段时间nAChRs，目的在于尝试找到靶向受体与小细胞肺癌(SCLC)治疗之间可能的关联。(Sciamanna，J.Neurochem.69，2302-23111997)。尽管SCLC是占少数新近诊断的肺癌的神经内分泌瘤(约四分之一)，但是它非常致命且患者一般仅在诊断的1年内死亡。因此，对研发治疗方法或预防方式存在相关需求，可以将所述的治疗方法或预防方式施用于患者以缓解或实现完全消除SCLC疾病状态。