[发明专利]组合ALS疗法

说明书

本申请要求2011年7月13日提交的美国申请号61/507,381，2012年4月24日提交的61/637,770，2011年10月7日提交的61/544,533，2012年5月14日提交的61/646,699，和2012年4月24日提交的61/637,759的优先权的权益，其每一个均就所有目的通过提述并入本文。

肌萎缩侧索硬化(ALS)是神经系统的退行性和进行性病症。ALS表征为脊髓和/或运动皮质的侧柱中的运动神经元的进行性丧失。随着运动神经元的进行性丧失，对骨骼肌的神经支配丧失，这导致无法行走(ambulate)，进行日常活动，并影响吞咽和呼吸。ALS是罕见并通常是致命的疾病；其进行可有所差异，但平均起来患者最终在诊断3年之内死亡。多数患者死于呼吸衰竭，其中支气管肺炎和肺炎为主要死因。治疗是支持性的，因为不存在治愈性疗法(curative treatment)。

利鲁唑(riluzole)目前是唯一批准用于治疗ALS的药物。尽管尚未知晓利鲁唑的准确作用机制，但相信其通过抑制中枢神经系统中谷氨酸和其它神经递质的过载造成的有害作用而起作用(参见，例如Couratier等,NeuroReport(1994),5(8):1012-14;Estevez等,Eur.J.Pharmacol.(1995),280(1):47-53;Rothstein等,J.Neorochem.(1995),65(2):643-51)。研究已经显示利鲁唑的血清和血浆浓度因人而有很大差异(参见，例如Groeneveld等,J.Neurol.Sci.(2001),191:310-13)。此种差异可在确定治疗有效剂量并将其递送至患者中导致困难，并可影响不利事件的发生率(incidence)和严重程度(参见，例如Groeneveld等,Neurology(2003),61:1141-43)。

6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(6-Ethynyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one)(亦称作CK-2017357或CK-357)是快速骨骼肌肌钙蛋白复合物的选择性活化剂，其使快速骨骼肌对钙致敏，并导致对神经递质输入的应答的扩增，肌力(muscle power)的增加，和肌肉疲劳的减少(参见，例如美国专利号7,598,248)。正在研究将CK-2017357用于治疗罹患ALS的患者。通过增加快速骨骼肌纤维应答任何水平的神经元输入而产生的收缩力，用CK-2017357进行的治疗可改善日常生活的活动(例如行走，呼吸和进食)，减少入院，并可能延长罹患ALS的患者的存活。

已显示CK-2017357在体外是人CYP1A2的基于机制的抑制剂，具有1.9μM的K_I(失活常数)和0.031min^-1的k_inact(对于失活的最大速率常数)。在人体中，利鲁唑主要由CYP1A2代谢(参见，例如Sanderink等,J.Pharmacol.&Exp.Ther.(1997),282(3):1465-72)。已评估了许多其它药物在体外抑制人肝微粒体代谢利鲁唑的能力，尽管在某些情况下已观察到抑制(例如阿米替林(amitriptyline)、双氯芬酸(diclofenac)、尼麦角林(nicergoline)、氯米帕明(clomipramine)、丙米嗪(imipramine))，抑制所需的高浓度使得这些药物在临床环境中与利鲁唑组合使用时，不太可能改变利鲁唑浓度(参见Bensimon等,Expert Opin.Drug Saf.(2004),3(6):525-34)。

提供了用于治疗受试者中ALS的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的利鲁唑和治疗有效量的CK-2017357。

还提供了用于减少受试者中利鲁唑暴露(riluzole exposure)(例如C_max和/或AUC_24h)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。

还提供了用于减少两个或更多个受试者之间利鲁唑暴露(例如C_max和/或AUC_24h)的差异的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。

还提供了增加受试者中利鲁唑暴露(例如C_max和/或AUC_24h)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。