[发明专利]整联蛋白受体拮抗剂及其使用方法

说明书

本发明公开了包括R‑G‑磺基丙氨酸(即R‑G‑NH‑CH(CH₂‑SO₃H)COOH或Arg‑Gly‑NH‑CH(CH₂‑SO₃H)COOH)和其衍生物(包括药学上可接受的盐、水合物、立体异构体、多聚体、环状形式、线性形式、药物缀合物、前药及其衍生物)的化合物。还公开了制备和使用这种化合物的方法，包括在人或动物受试者中抑制整联蛋白包括，但不必限于α₅β₁‑整联蛋白、α_vβ₃‑整联蛋白和α_vβ₅‑整联蛋白，抑制细胞粘附到RGD结合位点上，预防或治疗病毒性感染或其它微生物感染、抑制肿瘤血管生成、视网膜组织或其它组织或将其它诊断剂或治疗剂递送到RGD结合位点的方法。

相关申请

本申请要求2011年5月9日提交的美国临时专利申请顺序号61/484,194、2011年5月16日提交的美国临时专利申请顺序号61/486,725和2012年5月4日提交的美国临时专利申请顺序号61/643,118的每一篇的优先权，每一篇这样的临时专利申请的完整公开内容通过引用明确结合到本文中。此外，本申请是a) 2010年11月10日提交的同时待审的PCT 国际专利申请号PCT/US2010/056227和 b) 2010年11月10日提交的美国专利申请顺序号12/943,900 (此两篇专利申请要求2009年11月10日提交的美国临时专利申请顺序号61/259,748的优先权)的部分继续申请。前述专利申请的每一篇的完整公开内容通过引用明确结合到本文中。

发明领域

本发明总的来说涉及化学和医学领域，且更具体地讲涉及整联蛋白受体拮抗剂及其使用方法。

发明背景

RGD三肽序列存在于许多蛋白质中，其中其在细胞粘附中发挥作用。其中存在RGD三肽序列的蛋白质的实例包括胶原、纤连蛋白、玻连蛋白、冯维勒布兰德因子(VWF)、某些解联蛋白和某些网柄菌凝素。

整联蛋白是异二聚体细胞表面受体，其通过与具有暴露的RGD序列的配体结合而介导细胞与胞外基质(ECM)间的粘附。认为正常的整联蛋白-RGD结合在参与细胞生长、迁移和存活的基因表达中起作用。这种细胞生长、迁移和存活的错误调节可导致许多疾病状态，包括血栓形成、炎症和癌症。因此，作为细胞粘附蛋白潜在模拟物研究了RGD肽，并针对其与整联蛋白结合的能力、针对治疗目的(例如抑制细胞粘着、细胞迁移、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、血管生成、肿瘤发生)、针对抑制微生物进入细胞、针对以其多聚体形式作为内部放射治疗药以及癌症成像剂的用途及其携带抗癌药物的能力进行了研究。

在眼中，整联蛋白影响包括眼发育、细胞迁移、愈合在内的许多过程和一些病理过程。整联蛋白还可在眼组织中介导炎症和血栓形成。另据报道，在动物模型中，玻璃体内注射RGD肽引起玻璃体视网膜后部脱离，因此，可用于治疗某些视网膜病症和/或在玻璃体切除术中促进玻璃体的摘除。参见Olivera，L.B.等，RGD Peptide-Assisted Vitrectomy to Facilitate Induction of a Posterior Vitreous Detachment: a New Principle in Pharmacological Vitreolysis (有利于诱导玻璃体后部脱离的RGD肽辅助的玻璃体切除术：药理学玻璃体溶解的新原理)；Current Eye Research (8):333-40 (2002年12月25日)。