[发明专利]用于治疗癌症的含有CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂的联合治疗

说明书

技术领域

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3激酶）抑制剂的组合，其用于治疗实体瘤和恶性血液病。本发明还涉及所述组合在管理过度增殖疾病如癌症中的用途。

发明背景

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂描述于，例如WO2007/140222和WO2010/020675，其全文引入本文作为参考。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3激酶）抑制剂描述于，例如WO2004/048365、WO2007/084786、WO2004/096797、WO2010/029082、WO2006/122806，其全文引入本文作为参考。

发明内容

本发明提供包含抑制CDK4/6通路的第一药剂和抑制PI3激酶的第二药剂的组合。另一方面，本发明提供包括药物组合物在内的组合，其包含治疗有效量的抑制CDK4/6的第一药剂和抑制PI3激酶的第二药剂以及药学上可接受载体。

此外，本发明提供治疗有效量的组合在生产治疗癌症的药物中的用途，所述组合包括抑制CDK4/6通路的第一药剂和抑制PI3激酶的第二药剂、或其药学上可接受盐或药物组合物。

本发明包括在治疗多种增生性疾病中的治疗性应用。

上述组合和组合物可施用于含细胞或组织的系统以及人患者或/和动物对象。

在一种实施方式中，抑制CDK4/6通路的第一药剂是化合物A，即7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲胺或其一种或多种药学上可接受盐。化合物A由式A描述：

或其一种或多种药学上可接受盐。

在另一种实施方式中，抑制PI3激酶的第二药剂是化合物B1，化合物B1由式B1描述：

或其一种或多种药学上可接受盐。

化合物B1已用数种名称描述，如4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺、5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶2-基胺、5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺、或CAS名称5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶)–4-(三氟甲基)-2-嘧啶胺。

在另一种实施方式中，抑制PI3激酶的第二药剂是化合物B2，化合物B2由式B2描述：

或其一种或多种药学上可接受盐。

化合物B2已知为(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)。

附图简述

附图1描述化合物A和化合物B1或化合物B2的组合用于治疗MDA-MB-453细胞时的结果。用CHALICE软件处理所得抑制值生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。

附图2描述化合物A和化合物B1或化合物B2的组合用于治疗HCT-116细胞时的结果。用CHALICE软件处理所得抑制值生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。

附图3描述化合物A和化合物B1或化合物B2的组合用于治疗MCF-7细胞时的结果。用CHALICE软件处理所得抑制值生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。

附图4描述化合物A和化合物B2的组合用于治疗T47-D细胞时的结果。用CHALICE软件处理所得抑制值生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。

发明详述

本发明提供包含抑制CDK4/6通路的第一药剂和抑制PI3激酶的第二药剂的组合。另一方面，本发明提供包括药物组合物在内的组合，其包含治疗有效量的抑制CDK4/6的第一药剂和抑制PI3激酶的第二药剂以及药学上可接受载体。

此外，本发明提供治疗有效量的组合在生产治疗癌症的药物中的用途，所述组合包括抑制CDK4/6通路的第一药剂和抑制PI3激酶的第二药剂、或其药学上可接受盐或药物组合物。

本发明包括在治疗多种增生性疾病中的治疗性应用。

上述组合和组合物可施用于含细胞或组织的系统以及人患者或/和动物对象。

在一种实施方式中，抑制CDK4/6通路的第一药剂是化合物A，即7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲胺或其一种或多种药学上可接受盐。化合物A由式A描述：

或其一种或多种药学上可接受盐。