[发明专利]病毒或细菌的新型稳定方法在审

专利信息
申请号: 201280032093.5 申请日: 2012-06-28
公开(公告)号: CN103620025A 公开(公告)日: 2014-03-05
发明(设计)人: 马丁·肖尔茨;延斯·阿尔特里克特;K·克姆特 申请(专利权)人: 白血球保健股份有限公司
主分类号: C12N7/02 分类号: C12N7/02;A61K9/19;C12N7/00
代理公司: 北京三友知识产权代理有限公司 11127 代理人: 丁香兰;庞东成
地址: 德国*** 国省代码: 德国;DE
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摘要:
搜索关键词: 病毒 细菌 新型 稳定 方法
【说明书】:

本发明涉及一种稳定病毒或细菌的方法,所述方法包括将所述病毒或细菌包埋在水溶液中,其中,所述溶液包含:(i)至少3种不同氨基酸;或(ii)至少一种二肽或三肽,并且其中所述溶液不含或基本上不含糖、硅烷和蛋白。

在本说明书中,引用了多篇文献,包括专利申请和制造商的手册。这些文献的公开内容虽然据认为与本发明的专利性无关,但还是通过参考方式整体并入本文。更具体而言,所参考的所有文献以等同于各篇文献明确且单独指出通过参考方式整体并入本文的方式并入本文。

所有病毒的共性在于它们需要宿主细胞以进行复制。因此,病毒需要感染细胞或细菌,并在细胞或细菌中立即启动宿主细胞的复制机构或保持不确定时间的静默。为了感染宿主细胞,病毒已经进化出了附着至细胞膜的机制,在细胞膜处病毒包膜或衣壳中的分子与宿主细胞膜的特异性分子相互作用,这是后续入侵步骤的先决条件。在该步骤中,病毒可利用不同策略。例如,在具有包膜的RNA和DNA病毒的情况下,病毒的包膜融合形成含有病毒基因组的亚细胞区室。然后病毒基因组被释放到宿主细胞中,在那里(例如在DNA病毒如疱疹病毒的情形中)病毒DNA可合并到宿主细胞DNA中。当基因组由基因组型RNA组成时,例如脊髓灰质炎病毒的情形,RNA被直接翻译以合成病毒特异性蛋白和病毒聚合酶。有一些已经得到充分描述的细胞侵袭的机制和复制机制,其可用于病毒分类。此外,在不同病毒类型之间,病毒的合成步骤和病毒由宿主细胞释放所涉及的机制(如细胞溶解)也有差异。

宿主细胞入侵和复制均取决于病毒和宿主细胞之间的分子相互作用。在附着过程中,病毒包膜上的粘附分子可以例如与宿主细胞膜上的相应配对物通过紧密结合而相互作用。例如,鼻病毒的分子可结合至宿主细胞膜上的细胞间附着分子-1。在甲型流感的情况下,病毒分子神经氨酸酶和血凝素对于宿主细胞膜相互作用和病毒基因组解包是重要的。

换言之,病毒携带大量的分子,这些分子使得感染和复制以复杂顺序的生物分子反应来进行。因此,当单一的分子反应不发生或不正确地发生时,这些反应是不充分的。一般来说,病毒在如离体等非生理状态下非常不稳定。如高温等物理条件、干燥条件或照射通常导致病毒灭活,而包膜病毒通常比非包膜病毒对这些条件更敏感。

病毒已经进化出免疫逃逸机制,以便在成功感染宿主细胞和复制之后避免被宿主免疫系统杀害。类似地,免疫系统也已经进化出了识别病毒或病毒感染的细胞的机制。重要作用的是通过主要组织相容性复合体(MHC)系统将病毒抗原肽呈递在抗原呈递细胞如树突状细胞或单核细胞/巨噬细胞等的表面膜上。对于许多病毒而言,已经鉴定了具有抗原潜力的分子,并用于疫苗的开发。这些抗原被宿主的抗原呈递细胞加工以与表面上的MHC分子一起呈递。如CD4和CD8淋巴细胞等免疫细胞识别所呈递的病毒肽,并且通过抗原呈递细胞表面膜上的共刺激分子的支撑,病毒特异性淋巴细胞扩增以形成对抗病毒的防线。因此,与疫苗开发相关的病毒抗原需要处于天然条件下,从而在宿主中引发强力的免疫反应。

作为另一种选择,已开发出了经遗传修饰的生物(GMO)如携带疫苗相关基因的病毒载体。例如,腺病毒、巨细胞病毒、牛痘病毒被用于细胞转染和免疫疗法。病毒载体可以携带对具有较高作为抗病毒或抗癌疫苗的潜力的蛋白进行编码的基因。用于接种的GMO应该在体外和体内均保持其感染性,并且必须使所转染基因的蛋白生物合成能触发靶特异性蛋白的表达和免疫反应。

在疫苗的开发和生产中需要考虑的基本方面有(Morefield GL,A rationale approach for the development of vaccine formulations,AAPS Journal,2011;DOI:10.1208/s12248-011-9261-1):(1)进行病毒的体外繁殖和储存的正确条件,以避免感染性和复制的丧失、机械损伤或物理损坏。在这方面,期望的是产生大量的具有高稳定性、感染性、复制和抗原性的病毒。(2)出于安全原因,灭活步骤(即减毒)是重要的,但缺点是抗原改变继而导致抗原性丧失的可能性增加。(3)储存条件应该允许大量的病毒能够恢复。(4)在使用适当的佐剂和稳定剂配制疫苗时需要确保病毒疫苗的安全和疗效。(5)疫苗的生产应越经济越好。

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