[发明专利]速溶阿扎哌隆颗粒制剂

说明书

本申请要求于2011年6月24日申请的系列号为11171263.4的欧洲专利申请的优先权，其全部公开内容都被引入本文作为参考。

本发明涉及一种包含兽用药物阿扎哌隆的速溶颗粒制剂和制备所述颗粒制剂的方法。

阿扎哌隆是一种在二十世纪六十年代初期由杨森制药公司实验室(Janssen Pharmaceutica laboratories)发现的丙基苯基酮类安定药，目前可以以被称为Stresnil^TM的4%的无菌注射液的形式获得。其化学名为4′-氟-4-(4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基-丙基苯基酮并且具有如下结构:

阿扎哌隆

Stresnil^TM(阿扎哌隆)注射液适用于通过诱导不同程度的镇静来预防攻击性和紧张状态。在给予单剂量的Stresnil^TM后，可将猪混到一起，好斗性被消除或大大降低。

WO-2010/031805公开了一种通过与食物或饮用水一起以低剂量口服给药阿扎哌隆在不引起镇静的情况下改善动物生长的方法。生长的改善包括在一定时期内生长速率的增加。

WO-2010/031809公开了一种通过与食物或饮用水一起以低剂量口服给药阿扎哌隆来降低动物的抗生素用量的方法。

WO-2010/031805和WO-2010/031809都公开了用于与饮用水一起或通过供水系统来施用阿扎哌隆的可稀释的浓缩水溶液:

WO2010/031805和WO2010/031809中公开的用于与食物或饮用水一起以低剂量连续提供阿扎哌隆的口服施用的优选施用途径是通过一种配水系统如用于提供饮用水的系统来施用阿扎哌隆。许多畜牧场已经配备了通过饮用水来施用药物所需的装置，因此，不需要进行特殊的改造以通过配水系统与饮用水一起施用阿扎哌隆。可以根据家畜的水消耗量来调整阿扎哌隆的药量。

与浓缩液体制剂相比，颗粒制剂更容易运输、常常具有更好的贮存期且活性成分的化学稳定性更高。兽用药品委员会(Committee for Medicinal Products for Veterinary Use)(CVMP)(欧洲药品管理局(European Medicines Agency)的一部分)已于2005年4月15日就“有关通过饮用水施用兽用药物的质量(Quality aspects of pharmaceutical veterinary medicines for administration via drinking water)”发布了一份陈列了一些质量数据要求的指南EMEA/CVMP/540/03Rev.1(参见www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500004462.pdf)，并且该意见包括用于使用中的稳定性试验的指导。一项主要的要求是要求兽医用产品在5至20℃的温度下在硬水和软水中在10分钟内完全溶解。

现已开发出了一种当按照2005年4月15日的指南EMEA/CVMP/540/03Rev.1提出的要求进行试验时，可在不到10分钟的时间内溶解于硬水和软水中的速溶颗粒制剂。所述速溶制剂包括

-阿扎哌隆，

-一种选自酒石酸或枸橼酸的酸，

-一种选自乳糖、乳糖一水合物或甘露醇的填充剂，

-一种选自麦芽糖糊精、HPMC或聚维酮的粘合剂，和

-任选的着色剂，

-其中阿扎哌隆与酸的比例范围为1:2至1:4(w/w)。

用于本发明的速溶颗粒制剂中的“酒石酸”包括酒石酸所有已知的形式如L-酒石酸、D-酒石酸、内消旋酒石酸以及左旋和右旋形式的1:1混合物DL-酒石酸。因为其是酒石酸最便宜的形式，因此，在实际操作中使用酒石酸天然存在的形式——L-酒石酸，其也被称为右旋酒石酸。

用于本发明制剂中的“枸橼酸”包括无水枸橼酸和枸橼酸一水合物。因为当用无水枸橼酸代替枸橼酸一水合物时，本发明的速溶颗粒趋向于粘性降低，因此，在实际操作中使用无水枸橼酸。

用于本发明的速溶阿扎哌隆颗粒中的适宜填充剂选自乳糖、乳糖一水合物或甘露醇。在实际操作中，优选用乳糖一水合物作为填充剂。