[发明专利]壳多糖和活性成分复合物的制备方法及由此获得的复合物

说明书

背景技术

皮肤疾病常常对健康和社会两者产生严重影响。皮肤是将机体器官和内部组织与外部环境分隔开的屏障。它也是最大程度暴露于其它个体视野中的机体部分。因此，病理或甚至仅仅是皮肤衰老状况对表现这样的状况的个体如何产生问题，是显而易见的。

病理状况可表现为非常严重的状况（例如肿瘤）和状况例如皮炎（dermatitides）、湿疹、大疱病、鳞状疾病、红斑（erhytemas）、感染及其它，反过来，它们可以是偶发性的或慢性的。另一方面，皮肤衰老是与皮肤累进改变相关的进行中的过程，所述皮肤累进改变以细纹、皱纹、组织下垂和不规则的色素沉着（皮肤褐色斑点或色素脱失）的形式出现。衰老，部分与遗传上受控的（内在的）过程有关，部分与暴露（外在的）于环境和化学试剂（阳光、寒冷、污染物）中有关，此外，也与生活方式（例如抽烟、体重指数低）及绝经的出现有关。这些事件或多或少猛烈地出现，并且个体之间出现的次数不同，它们可引起过早的皮肤衰老。

己知大量的药学配方和美容配方以皮肤组织为目标，旨在治疗影响该器官的疾病、功能障碍和/或损伤，甚至是机械损伤，或甚至旨在保护它免受与衰老相关的后果或，特别是，旨在尽可能地保护它免受过早衰老的后果。

同一申请人的国际专利申请WO2007/099172，描述了包含褪黑激素和至少一种免疫刺激和/或抗氧化剂物质的物质混合物，其中该混合物的至少一种组成物质结合到壳多糖纳米原纤维（chitin nanofibrils）上。

国际专利申请WO2006/048829另外描述了包含壳多糖纳米原纤维作为活性成分的医学外科组合物，作为可通过注射应用的皮肤填充物或用于防止感染。

同样，带有透明质酸的壳多糖纳米原纤维复合物也在相同的申请WO′829和其它文献中被描述，但是这样的复合物从未被描述为其它活性成分的媒介或载体。

相同的专利申请WO2006/048829提供了用于制备壳多糖纳米原纤维的方法。

文献中描述了壳多糖纳米原纤维与活性成分的一些组合。例如，Morganti等人于2011年描述了褪黑激素、维生素E和β葡聚糖组合对治疗皮肤衰老极为有效。

皮肤疾病、皮肤损伤和皮肤衰老的治疗和预防是连续不断的研究的主题，研究旨在持续不断地改进技术和获得的结果，抗老化的组合物无论如何应该同样满足非变应原性、可耐受性和非毒性的要求，可局部、口服、胃肠外、皮内给药等等。因此，存在连续不断的研究，旨在开发新的抗老化组合物和新的给药方法，在满足可耐受性、非变应原性和使用安全性要求的同时，在内在的和外在的皮肤疾病、皮肤损伤和皮肤衰老的治疗中，以及在与其相关的症状的治疗中提供甚至更有效的结果。

发明内容

本发明的作者令人惊讶地找到一种制备壳多糖纳米原纤维（或其衍生物）（其为具有主要是正电性的电荷的聚合物）和具有主要是负电荷的聚合物的联合复合物的方法，所述主要是负电荷的聚合物能够俘获自然和合成起源的活性成分。在治疗皮肤疾病、在修复皮肤遭受的损伤中和/或用于治疗皮肤衰老时，这些浓缩的复合物作为活性成分的媒介或载体被证明特别有效。特别是，与不使用具有主要是负电荷的物质的混合物或制备物相比较，这些复合物在掺入目标活性成分和在到达目标组织和发挥它们的治疗和/或美容效果方面被证明更有效。具有“普遍负电荷”的物质或具有“负电荷”的物质是指净电荷（普遍存在于该物质中）是负电荷（例如，高于它们的等电点，蛋白质具有负的净电荷）的物质。此外，相对于在制备方法期间不使用带负电荷物质的同等的制备物，本文描述的复合物随时间表现出较高的稳定性。与只包含纳米壳多糖和/或一种或以上在药学和美容领域中通常使用的或用于制造生物活性编织和非编织（或无纺）织物的目标活性成分的化合物比较，在包含壳多糖纳米原纤维（本文也称为CN）和活性成分的化合物的制备期间存在适当的带负电荷的聚合物，能够形成复合物，在该复合物中，活性成分受到更好的保护，防止氧化还原降解，同时也证明在体内更有效。

此外，作者令人惊讶地发现，包含上面提到的复合物的配制物的局部给药附随（concomitantly）相同配制物的口服给药显示，对于相同总剂量的单独的局部给药或口服给药，协同效应与特定的给药方式相关。