[发明专利]使用有机酸作为助溶剂的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的修饰释放制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，其包含以增溶或非晶形态存在的治疗化合物尼罗替尼（nilotinib）（式I）。该药物组合物还包含至少一种有机酸作为助溶剂，以提高尼罗替尼的生物利用度并抑制与尼罗替尼的某些组合物有关的食物效应。

发明背景

尼罗替尼是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。尼罗替尼的一种特别有效的盐是尼罗替尼盐酸盐单水合物。这些治疗化合物可用作Bcr-Abl的蛋白酪胺酸激酶（TK）活性的抑制剂。可用这样的治疗化合物治疗的病症的实例包括（但不限于）慢性骨髓性白血病及胃肠道间质瘤。

需要将尼罗替尼及下文揭示的其他治疗化合物配制成药物组合物，尤其是固体口服剂型，由此可将这些化合物的治疗益处传递给有需要的患者。提供这样的包括尼罗替尼的组合物的一个问题是尼罗替尼的生理化学性质，因为尼罗替尼及其盐是难溶于水的化合物且难以配制及递送（即，在口服摄入时是生物可利用的）。

发明概述

本发明提供尼罗替尼或其药学可接受盐的增溶或非晶形的药物组合物，其使用一或多种有机酸作为助溶剂，以提高尼罗替尼的生物利用度并抑制与尼罗替尼的某些组合物有关的食物效应。该药物组合物为口服剂型形式，较佳为固体口服剂型，包括胶囊、片剂和多颗粒剂。

本发明的各个方面、有利特性及优选实施方式分别单独或组合概述于以下有关本发明的项目中：

一种非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐。

一种剂型，其包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐。

如项目2的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸。

如项目2或3的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸，且具有超过市售TasignaTM硬明胶胶囊130%的空腹态生物利用度。

如项目3至5中任一项的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸，且AUC和/或C_max的餐后/空腹比为0.8-1.5。

如项目3至6中任一项的剂型，其中所述至少一种有机酸选自：乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、已二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环已羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸及抗坏血酸。

该剂型，其中所述有机酸为柠檬酸。

该剂型，其中所述有机酸为乳酸。

该剂型，其中所述有机酸为乙酸。

该剂型，其还包含表面活性剂或阴离子聚合物。

该剂型，其中所述表面活性剂或阴离子聚合物为CYP3A4或Pg-P抑制剂。

该剂型，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆（Poloxamer）407和/或维生素E TPGS。

该剂型，其中所述聚合物为Eudragid L100-55。

该剂型，其中所述剂型的水含量低于10%w/w，优选低于5%w/w，尤其低于2%w/w。

该剂型，其还包含用于使该剂型固化的赋形剂。

该剂型，其中所述剂型为固体。

该剂型，其中所述剂型为片剂。

该剂型，其中所述剂型为胶囊。

一种制备非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐的方法，其包括添加至少一种有机酸的步骤。