[发明专利]利用IGFBP片段确定心血管事件的风险的方法

说明书

发明领域

本发明描述了确定未来的严重不良心血管事件的风险的方法，包括检测患者血液中的IGFBP-4或IGFBP-5(胰岛素样生长因子结合蛋白4或胰岛素样生长因子结合蛋白5)的蛋白水解片段。本发明提供适用于IGFBP的蛋白水解片段的特异性测量的抗体和免疫测定法。在本发明中，提出使用IGFBP片段作为严重不良心血管事件(MACE)的风险预测的血液生物标志物。

发明背景

虽然心血管疾病的治疗已经获得了长足进步，但这种疾病仍然是发达国家中导致死亡的主要原因。经典的心血管风险因子——包括高血压、糖尿病和吸烟——的评估历来在疾病预防中扮演核心角色。然而，许多患有冠心病(心脏供血血管的狭窄化)的个体只有一种，或者没有经典风险因子。因此，需要新的生物标志物来强化从传统指示物获得的信息和揭示疾病机理。

对于现代体外诊断学而言，寻找用于未来MACE风险评估的可靠的生物标志物似乎是一项意义显著的任务。MACE包括急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome(ACS))、不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris)、心肌梗死(myocardial infarction(MI))包括ST抬高MI和非ST抬高MI(ST-elevation MI and non-ST-elevated MI)、以及某些其他事件。虽然文献中描述了范围广泛的一系列供用于MACE风险评估的候选者，但它们之中没有一个像心脏肌钙蛋白I(cTnI)之于心肌梗死或NT-proBNP之于心力衰竭诊断那样成为金标准生物标志物。临床实践中使用的MACE风险评估生物标志物的主要不足之处在于心血管特异性不足，被分析物的血液水平与逼近的心血管并发症之间的关系不明显，以及，由此导致的预后价值有限。迫切需要能够在急救部门中用于对具有急性胸痛而没有急性心肌梗死的明显征象(肌钙蛋白测试阴性，心电图上没有ST抬高)的患者进行MACE风险评估的生物标志物。这样的生物标志物也可以开启对具有经典心血管风险因子的患者群进行筛查，以鉴定具有短期心脏事件的高风险的亚群的子群体的可能性。

对动脉粥样硬化斑块失稳(atherosclerotic plaques destabilization)相关的炎症性生物标志物的研究已经开创了MACE风险评估的新方向。在过去十年，人们对一大群候选生物标志物(高敏感性C反应蛋白(hsCRP)、脂蛋白相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)、基质金属蛋白酶-9，单核细胞趋化蛋白-1，可溶性CD40L、髓过氧化物酶，等等)业已进行了广泛的研究。已经积累了足够的出版物证据支持其中两种——hsCRP和Lp-PLA2在临床实践中的应用。

在本发明中，提出将IGFBP-4和IGFBP-5的片段作为MACE预测的生物学标志物。特异性蛋白水解是IGFBP-4和IGFBP-5功能的一种重要的调节机制。妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)在文献中被描述为一种酶，其负责IGFBP-4和IGFBP-5蛋白水解和随后的活性IGF的释放。虽然没有证明动脉粥样硬化斑块内的PAPP-A的蛋白水解活性，但人们推测在动脉粥样硬化斑块内，由活化的平滑肌细胞表达的PAPP-A可增加IGF的生物利用度。我们提议使用IGFBP-4和IGFBP-5的蛋白水解片段作为独立的血液生物标志物，可以使用它们预测MACE。

发明内容