[发明专利]肽组合物和用于治疗肺损伤、哮喘、过敏反应、血管性水肿、全身性血管通透综合征和鼻塞的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗肺损伤的肽，所述肺损伤包括炎症介导的血管渗漏和水肿发展。本发明还涉及使用所述肽治疗哮喘、过敏反应、血管性水肿、全身性血管通透综合征和鼻塞。

背景技术

微管(MT)细胞骨架提供了内皮屏障调节的一个重要控制点；但是，这种关键骨架元素的作用还没有得到很好的研究。MT稳定药物紫杉醇显示出在小鼠模型中缓解肺损伤，从而证明MT在介导增加肺血管渗透性中可能起到重要作用。然而，紫杉醇具有一般毒性，对医生和患者而言它并不是方便的药物。

微管末端结合蛋白是高度保守的与生长中的微管(MT)相结合并抑制MT灾难性事件的微管正端跟踪辅助因子。两个这样的末端结合蛋白，EB1和EB3，在调节内皮细胞骨架动力学和细胞形态的改变中发挥作用，是内皮屏障渗透性的主要决定因素。

Ca²⁺是调节内皮通透性和血管稳态的一种高度通用的第二信使。磷酸酶Cβ(PLCβ)的激活，处于PAR-1激活下游，其介导二磷酸磷脂酰肌醇(phosphotidyl inositolbisphosphate，PIP2)水解成1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)。IP3刺激从IP3-敏感的细胞内储备库(即，内质网(ER))中释放Ca²⁺。钙离子从ER储备库中Ca²⁺消耗由ER膜上IP3R的活化进行介导，并导致细胞内Ca²⁺瞬间升高。Ca²⁺内流或“流入”是由瞬时受体电位通道(TRPC)所介导的，所述瞬时受体电位通道对于各种阳离子，包括Ca²⁺和Mg²⁺是可透过的。TRPCl和4是内皮肺微血管细胞中的库操纵性Ca²⁺通道(SOC)，其由ER耗竭所激活。

细胞内Ca²⁺浓度增加上调蛋白激酶Cα(PKCα)的活性。PKCα是响应于多重介导子2的内皮通透性的关键调节子。PKCα对p120-连环蛋白进行磷酸化并介导其与VE-钙粘蛋白解离，从而导致VE-钙粘蛋白的内化。PKCα还通过磷酸化P1l5RhoGEF和GDI-1而作用于RhoA活化的上游。RhoA蛋白随之通过激活Rho激酶(ROCK)而促进肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)的磷酸化诱导抑制。MLCP的抑制伴随着MLCK的Ca²⁺/钙调蛋白依赖性活化，其导致MLC的磷酸化并诱发响应于促炎介质如凝血酶和组胺的肌动球蛋白(acto-myosin)收缩。

MT细胞骨架的完整性是IP3诱导的从ER存储中释放Ca²⁺所必须的。MT失稳剂或MT稳定剂，诸如噻氨酯哒唑、秋水仙素和紫杉醇，导致MT动力学变化抑制Ca²⁺的IP3-门控释放，这表明MT动力学对于IP3R的完全活化是必须的。MT细胞骨架参与了ER的重塑，从而保证组织和钙波的传播响应于外部刺激。通过EB1和EB3与基质交感分子1(STIM1)的直接作用，ER与MT生长端相连并随之伸长。HeLa中剔除EB1(HeLa细胞不表达EB3)降低ER突出事件，但是并没有抑制毒胡萝卜素导致的SOC激活，暗示一些其他的机制参与了上皮细胞中SOC的激活和钙信号的传播。在内皮细胞中，IP3R在细胞膜穴样内陷中的定位对于ER Ca²⁺库耗竭和SOC激活而言都至关重要。这表明，IP3R的激活和/或其对IP3的反应性是钙信号传导的重要元素。因此建议MT细胞骨架正调节IP3R激活以响应于IP3，并从而穿过细胞发送胞外信号，引发生理反应。

尽管在美国有先进的医疗支持，但每年仍有约100,000名患者死于急性肺损伤(ALI)，急性肺损伤是与发生败血症时中性粒细胞浸润以及细胞因子和炎症介质释放相关的复杂炎症反应。肺血管通透性过高是该疾病的一个特征，导致肺水肿的形成。因此需要新的治疗方法来预防或治疗内皮屏障功能障碍。

发明内容