[发明专利]用于肝细胞癌的诊断、预后、监测和治疗的方法

说明书

发明领域

本发明涉及肝细胞癌（HCC）的诊断、预后、监测和治疗。具体地，本发明涉及在HCC的检测和监测中使用基于同位素标记的辛酸的呼吸测试。

发明背景

肝细胞癌（HCC，也称为恶性肝细胞瘤）是肝的原发恶性肿瘤。HCC最常出现在患有慢性病毒性肝炎（例如，乙型肝炎）和/或具有任何病因的肝硬化的患者中。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）也被发现是形成HCC的危险因素。其他危险因素的实例包括高黄曲霉毒素暴露和铁过载病症诸如血色素沉着症。在某些情况下，隐源性HCC在无肝病历史或已知危险因素的患者中形成。

世界范围内的HCC发病率不断增加。在世界的一些地方，诸如撒哈拉以南非洲、中国、香港和台湾，可能由于高的肝炎病毒像乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的暴露及由于环境病原体的区域暴露，HCC是主要的健康问题。

HCC的发病机理不是完全已知，然而，线粒体功能障碍被暗示参与其中。HCC细胞显示具有减弱的线粒体功能的遗传和代谢变化（Warburg O(1956).On the origin of cancer cells.Science123(3191):309-14）。

HCC的治疗可针对治愈，或集中在症状的缓解和生命的延长。典型地根据肿瘤的大小和阶段选择治疗的类型。当肿瘤是小的（小于2-3cm）、限于肝的一叶、不具有肝血管系统的侵入的迹象并呈保存好的肝功能时，可执行手术切除。其他治疗选项包括肝移植、射频消蚀（RFA）和动脉化疗栓塞（TACE）（关于治疗方法（algorithm），见，例如，巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统）。在RFA中，通过在图像指导（诸如X-射线筛查、CT扫描或超声）下进入到肿瘤的针电极将射频能量传送至肿瘤。穿过针的射频波通过热凝固和蛋白变性导致肿瘤破坏。在TACE中，通过导管向肿瘤直接施用化学治疗，并切断至肿瘤的血液供给。除了以上描述的程序之外，还可施用口服药物。例如，甲苯磺酸索拉非尼（Nexavar^TM），一种通过活化内在的线粒体通路阻断肿瘤生长的口服药物（Kurosu,“Sorafenib induces apoptosis specifically in cells expressing BCR/ABL by inhibiting its kinase activity to activate the intrinsic mitochondrial pathway”,Cancer Research2009May1;69(9):3927-36.），被批准用于患有晚期HCC的患者。

通常，如果早期诊断，小的或缓慢生长的肿瘤可被成功治愈。然而，早期诊断是困难的，部分因为形成HCC的大多数患者，除了与他们的长期存在的肝病相关的症状之外不具有症状。通常执行高风险组，诸如肝硬化患者的监控以便于HCC的早期检测（见，例如，AASLD Guidelines）。

HCC的检测和诊断典型地基于成像测试、血清学测试和有时的活组织检查。成像测试包括，例如，腹部超声、螺旋计算机断层扫描（CT）扫描、三相CT扫描和磁共振成像（MRI）。血清学测试包括甲胎蛋白（AFP）的血液水平的测量，其中AFP的高水平与HCC相关。典型的策略是用AFP和超声每隔6个月监控。

还执行HCC的评价作为治疗后监测的部分。通常使用对比增强的CT或MRI放射执行治疗疗效的评价和活跃的对非活跃的HCC的确定。示例性的对比介质（contrast media）是，一种选择性保持在肿瘤微血管内的碘化油剂。被治疗的病灶中血管增强的缺乏典型指示对治疗的积极响应。AFP作为随访工具不是足够准确，且治疗后AFP水平的监测无法代替成像。理想的成像间隔是不清楚的，但初始治疗后通常使用最初3-4个月的间隔以监测HCC病灶。

用于HCC诊断和随访的标准技术具有几个缺点。例如，基于CT或MRI的成像方法被认为是昂贵的、必须由熟练的从业者在医院执行、并与强辐射和副作用相关，诸如在CT/MRI情况下对比介质引起的肾病。另外，诸如AFP测量的方法不是足够地灵敏或特异。