[发明专利]癌症化疗剂的酸不稳定的亲脂性前体药物

说明书

相关申请的引用

本申请要求于2011年6月6日提交的美国临时申请号US61/493,827和于2011年6月13日提交的美国临时申请号US61/496,367的权益，它们的全部内容都通过引用并入本文。

技术领域

本发明总体涉及用于治疗患者的化合物和方法。更具体地，本发明涉及的是用于在癌症治疗中使用的分子偶联物（molecular conjugate）。具体地，本发明涉及酸不稳定的、亲脂性偶联物、在其形成中有用的方法和中间产物，以及使用其治疗患者的方法。

背景技术

目前市场上存在许多用于治疗各种癌症的抗癌药物。例如，紫杉醇和多西他赛是用于治疗乳腺癌和卵巢癌的两种有前景的抗癌药物，并且它们有希望用于治疗各种其他癌症如皮肤癌、肺癌、头颈部癌。正在开发或测试用于治疗这些和其他癌症的其他有前景的化疗药剂。化合物如紫杉醇、多西他赛（多西紫杉醇）及其他紫杉烷类、喜树碱类、埃博霉素类和苦木素类、以及表现出癌症治疗方面疗效的其他化合物引起了相当大的兴趣。令人特别感兴趣的是在体外和体内表现出抗癌活性的天然产物药物以及它们的合成类似物。

然而，许多确定的抗癌化合物在它们于化疗方案中的应用方面存在许多困难。此类化疗剂在疾病治疗方面应用的一个主要问题是难以在对正常、健康组织没有不利影响的条件下靶向癌症组织。例如，紫杉醇通过阻断有丝分裂和细胞分裂过程来发挥其抗肿瘤活性，有丝分裂和细胞分裂在癌症细胞中比在正常细胞中更加频繁。尽管如此，接受化疗治疗的患者可能经历与正常、健康的细胞中有丝分裂的中断相关联的各种副作用。

能够在不伤害身体中其他细胞的情况下选择性地杀死癌症细胞的靶向癌症治疗将代表在临床治疗癌症方面的重大改进。在1958年以来的文献中，已经出现了使用抗体的靶向药物的报道。通过偶联至抗体以选择性递送至癌症细胞的靶向药物由于大尺寸的抗体（MW=125至150千道尔顿）以及由此它们相对不能穿透固体肿瘤的原因而具有有限的成功。

一种替代的策略包括使用较小的靶向配体和肽，其识别肿瘤细胞独特的或在肿瘤细胞上过表达的特异性受体作为靶向载体。此类构建体具有2-6千道尔顿的分子量，这使得它们容易渗透整个实体肿瘤。

因此，高度期望开发出用于在癌症治疗方案中以化疗剂直接靶向癌症细胞中使用的新的化合物和方法。这反过来可以引起降低或消除毒副作用、更有效地将药物递送至靶部位和减少给予的药物的剂量并由此降低对健康细胞的毒性和化疗方案的成本。

一个特别让人感兴趣的方法是使用已经被偶联到肿瘤分子的抗癌药物部分（moiety）。例如，Safavy的US6,191,290讨论了形成和应用偶联到能够结合至肿瘤细胞表面受体的受体配体肽的紫杉烷部分。Safavy特别指出此类受体配体肽可以是韩蛙皮素（铃蟾肽，bombesin）/胃泌素-释放肽（BBN/GRP）受体-识别肽（BBN[7-l3]）、促生长素抑制素受体-识别肽、表皮生长因子受体-识别肽、单克隆抗体或受体识别性碳水化合物。

合成这些药物分子偶联物的一个重要方面是使用一个或多个接头将这两种单元连接在一起以提供具有所需特性和生物活性的偶联物，特别是体循环中稳定但一旦内化于癌症细胞中或一旦富集于酸性肿瘤环境中即释放细胞毒性剂的偶联物。预计这种药剂将表现出对正常组织的低毒性。所得到的偶联物也应当足够稳定直到其达到靶标组织，并因此最大化其具有对正常、健康组织降低的毒性的靶向效应。

血脑屏障（BBB）是使脑与体循环隔离的专门的物理和酶学屏障。BBB的物理部分由以紧密结合（tight junction）布置的复杂系统的内皮细胞组成，其抑制任何明显的旁细胞运输（paracellular transport）。BBB基于脂溶性、分子大小和电荷选择性地排斥物质胞吞转运行使扩散抑制功能，从而产生药物递送至大脑的问题。由于存在高浓度的药物外排转运蛋白（例如，P-糖蛋白、多重耐药性蛋白、乳腺癌耐药蛋白）跨越BBB的药物递送存在进一步的问题。甚至在药物分子跨越进入大脑之前，这些转运蛋白活跃地从内皮细胞的细胞质中去除药物分子。

目前在脑恶性肿瘤的治疗中使用的药物递送方法一般为非特异性的且效率不高。治疗脑部疾病时要考虑的另外一个问题是药物在其赋形剂（vehicle）内跨越肿瘤或受影响的组织。在大多数情况下，目前用于将药物如此递送到大脑的赋形剂的尺寸以及其他生理性特征限制了药物的有效扩散通过病变组织。缺乏有效的药物扩散影响了治疗的疗效。