[发明专利]用于治疗膀胱过度活动症的索利那新和唾液刺激剂的组合

说明书

相关申请

本申请要求由Mehdi Paborji等在2011年5月10日提交并题为“用于治疗膀胱过度活动症的索利那新和唾液刺激剂的组合”的美国临时申请号61/484,658的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明是处于药物组合物和使用所述药物组合物来治疗膀胱过度活动症并减轻其多种副作用的方法的领域中。

发明背景

膀胱过度活动症(OAB)的特征在于在膀胱充盈期间逼尿肌的不自觉收缩。这些收缩可以是无症状的或者可以引起临床上定义OAB的三种常见症状：尿频；尿急；以及紧迫性或者反射性尿失禁。尿频是排尿次数增加至多达每天八次或更多次。尿急是强烈而突然的排尿欲望。急迫性尿失禁或反射性尿失禁是排尿的冲动得不到控制并且患者弄湿了他的/她的衣服的情况。打断睡眠(每晚两次以上)的夜尿症或夜间尿频常常被包括为第四个症状。OAB的症状可能单独出现或一起出现并且不知道它们是否具有病理学原因或神经性原因。

已经使用若干类别的药物来治疗或控制OAB，包括抗毒蕈碱剂。在毒蕈碱受体上发挥作用并抑制或减少不自觉逼尿肌收缩的强度的抗毒蕈碱剂是OAB的首选药物疗法并且可能是其功效没有问题的唯一可用疗法。琥珀酸索利那新(solifenacin succinate)是一种广泛研究的抗毒蕈碱剂。使用索利那新的一个主要限制在于它缺乏对膀胱组织的特异性，结果具有令人讨厌的副作用，如口干、便秘、影响认知、损害睡眠等。

发明概述

本文公开了包含治疗有效量的长久释放的索利那新或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毒蕈碱型激动剂的药物组合物。本文还公开了治疗罹患膀胱过度活动症的患者的方法，所述方法包括鉴别有需要的患者并对所述患者施用治疗有效量的长久释放的索利那新(例如)或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毒蕈碱型激动剂。本文还公开了在罹患膀胱过度活动症的患者中减轻所述病症的治疗副作用的方法，所述方法包括鉴别有需要的患者并对所述患者施用治疗有效量的延长释放的索利那新或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毒蕈碱型激动剂。

附图简述

图1是示出了当对受试者给予以下时关于唾液形成的临床研究结果的图：a)无药物(▲)；b)10mg(■)；以及c)10mg随后在施用索利那新之后1.5小时给予7.5mg毛果芸香碱(pilocarpine)(·)。

图2是示出了当对受试者给予以下时关于唾液形成的临床研究结果的图：a)无药物(▲)；b)10mg(■)；以及c)10mg随后在施用索利那新之后2小时给予10mg毛果芸香碱(□)。

图3是示出了当对受试者给予以下时关于唾液形成的临床研究结果的图：a)无药物(▲)；b)10mg(■)；以及c)10mg随后在施用索利那新之后2小时给予7.5mg毛果芸香碱(◆)。

优选实施方案的详细描述

治疗膀胱过度活动症(OAB)的主要限制是口干和便秘副作用。目前解决口干的方法是开发活性部分的持续释放，如呈形式的索利那新，所述索利那新公开在以引用的方式整体并入本文的美国专利6,017,927中。然而，服用长效持续释放的索利那新制剂的患者仍然遭受这些副作用，因此他们的生活质量受到显著妨碍，其程度使得大部分患者在约4至6个月之后停止了这些药物。

因此，第一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的持续释放的索利那新或其药学上可接受的盐的制剂和治疗有效量的毒蕈碱型激动剂。

化学名称为3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉甲酸(1S)-(3R)-1-氮双环[2.2.2]辛-3-基酯的索利那新是一种毒蕈碱型受体拮抗剂。在一些实施方案中，在本文公开的组合物和方法中使用的索利那新与产品(如琥珀酸索利那新)相似地进行配制。在其它实施方案中，将索利那新配制成口服崩解片，如由Astellas销售的OD。

在本公开的上下文中，“毒蕈碱激动剂”是直接或间接调节(即激动)毒蕈碱受体活动的一种化合物。当毒蕈碱激动剂自身结合到毒蕈碱受体上并调节其活动时，所述毒蕈碱激动剂直接作用于所述毒蕈碱受体。当毒蕈碱激动剂刺激内源性毒蕈碱激动剂的产生，所述内源性毒蕈碱激动剂又会激动毒蕈碱受体时，所述毒蕈碱激动剂间接作用于所述毒蕈碱受体。内源性毒蕈碱激动剂是毒蕈碱受体的天然结合搭配物并且由受试者自身的身体产生。内源性毒蕈碱激动剂的实例是乙酰胆碱。