[发明专利]对淀粉状蛋白具有亲和性的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于诊断脑退行性疾病的化合物。更具体地，本发明涉及以阿尔茨海默病为代表的与淀粉状蛋白蓄积有关的疾病的诊断中用于在病灶位点检测淀粉状蛋白的化合物。

背景技术

由被称作淀粉状蛋白的纤维状蛋白质在体内各种器官或组织中沉积而引发的疾病统称为淀粉样变性病。淀粉样变性病的共同特征是，富含β-折叠结构的被称作淀粉状蛋白的纤维状蛋白质在全身各种器官中或在局部沉积，以至于在器官或组织中触发了功能异常。

阿尔茨海默病（以下称作AD）是一种典型的淀粉样变性病，已知它是一种导致痴呆的疾病。随着淀粉状蛋白在脑中逐渐沉淀累积，该疾病是致命性的，因此，据称，这是一种与其他淀粉样变性病相比更受社会关注的疾病。近年来，老龄化社会的发达国家的AD患者数量急剧增加，导致了社会问题。

从病理组织学的观点来看，AD的特征是在脑中发现三种病理特征，即老年斑（senile plaques）的发展，神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles）的形成和广泛的神经元丢失。老年斑具有主要由淀粉状蛋白组成的结构，据称其在AD发病的最初阶段，也就是在临床症状出现的约10多年前在脑中就会发现这种病理学现象。

诊断AD，包括在CT和MRI等图像诊断的辅助组合下，进行各种认知功能的评价（例如，长谷川痴呆量表（Hasegawa scale），ADAS-JCog和MMSE等）。但是，基于这些认知功能的评价的方法在发病初期阶段中诊断灵敏度较低，此外，存在诊断结果易受个体的先天认知功能影响的问题。当前，当AD患者仍然在世时，实际上不可能进行AD的确 诊，因为确诊需要对疾病部位进行活组织检查（非专利文献1）。

同时，一份报告指出，构成老年斑的淀粉状蛋白是淀粉样β蛋白（以下称为Aβ）的凝集物。同时，很多研究报告指出，Aβ凝集物形成了导致神经细胞毒性的β-折叠结构。基于这些发现，提出了所谓“淀粉状蛋白联锁反应假说”，它提出Aβ的脑部沉淀引发了下游现象，即神经元纤维缠结的形成和神经元丢失（非专利文献2）。

基于这些事实，近年来试图用与淀粉状蛋白具有高度亲和性的化合物作为标记物进行AD的体内检测。

用于这样的脑内淀粉状蛋白的图像诊断的探针大多是疏水性的低分子量化合物，其与淀粉状蛋白具有高度的亲和性，且脑转移性很高，并且用各种放射性核素例如¹¹C、¹⁸F和¹²³I等标记。例如，作为其具体例，报道了以下化合物，¹¹C或放射性卤素标记的化合物包括：各种硫磺素衍生物例如6-碘-2-[4'-(N,N-二甲基氨基)苯基]苯并噻唑（以下称作TZDM）和6-羟基-2-[4'-(N-甲基氨基)苯基]苯并噻唑（以下称作6-OH-BTA-1）（专利文献1，非专利文献3）；均二苯乙烯化合物例如(E)-4-甲基氨基-4'-羟基均二苯乙烯（以下称作SB-13）和(E)-4-二甲基氨基-4'-碘代均二苯乙烯（以下称作m-I-SB）（专利文献2，非专利文献4，非专利文献5）；苯并唑衍生物例如6-碘-2-[4'-(N,N-二甲基氨基)苯基]苯并唑（以下称作IBOX）和6-[2-(氟)乙氧基]-2-[2-(2-二甲基氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯并唑（非专利文献6，非专利文献7）；DDNP衍生物例如2-(1-{6-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)丙二腈（以下称作FDDNP）（专利文献4，非专利文献8）；以及咪唑并吡啶衍生物例如6-碘-2-[4'-(N,N-二甲基氨基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶（以下称作IMPY）（专利文献3，非专利文献9）等；以及，将在咪唑并吡啶-苯基上通过碳键合含氮5元芳族杂环基而成的化合物用放射性卤素等进行标记的化合物（专利文献5，专利文献6）。此外，对这些图像诊断用探针的一部分，已经进行了人体图像研究，并且报道了与正常人相比，在AD患者的脑中有显著的放射性蓄积（非专利文献10，非专利文献11，非专利文献12，非专 利文献13）。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：特表2004-506723号公报

专利文献2：特表2005-504055号公报

专利文献3：特表2005-512945号公报

专利文献4：特表2002-523383号公报

专利文献5：国际公开第2007/063946号小册子

专利文献6：国际公开第2010/128595号小册子

非专利文献