[发明专利]涂覆有雷帕霉素和虫胶的导管球囊

说明书

本发明涉及具有包含雷帕霉素和虫胶的涂层的导管球囊和用于用药学活性成分雷帕霉素、虫胶和任选地其它组分涂覆导管球囊（优选结构化的导管球囊）的方法。此外，本发明还涉及经如此涂覆的导管球囊用于释放药学活性物质雷帕霉素（用于预防和治疗再狭窄，优选由血管形成术引起的再狭窄）的用途。经涂覆的导管球囊可单独使用或与经涂覆或未经涂覆的支架组合使用，在用虫胶和雷帕霉素涂覆之前或之后将所述支架压接在导管球囊上。

现今，血管移植物例如支架的植入已成为用于治疗狭窄的良好建立的手术干预。在本说明书中，所谓的再狭窄(复发性狭窄)即血管的再闭塞是频繁发生的并发症。在文献中没有发现对于术语再狭窄的明确定义。再狭窄的最常使用的形态学定义将再狭窄定义为血管直径在成功的PTA(经皮腔内血管成形术)后达到小于正常值的50%的减少。所述定义描述了凭经验确定的值，而其血液动力学意义以及与临床症状的关联性缺乏科学背景。实践中，患者的临床恶化通常被认为是在先前治疗的血管部分发生再狭窄的迹象。

在支架植入后的再狭窄是进一步住院的主要原因之一。支架植入诱导的血管创伤引起炎症反应，这在前7天的过程中在愈合过程中起着决定性作用。最近，还发现了被提供以药物洗脱涂层的支架可引起晚期血栓形成,即除了再狭窄以外，支架还可导致长期问题例如晚期血栓形成。

已产生了下述担忧：其中包埋了药物的支架的生物稳定性或生物可再吸收的聚合物基质,可诱导具有增加的新生内膜增生的持续炎症。此外，组织中所达到的活性物质浓度是不均一的：在靠近支架支柱的地方最高，在支架支柱之间最低；这引起对平滑肌细胞增殖的不均匀抑制并且可在不同支架节段中引起延迟的不均匀的再内皮化。对于两种机制都讨论了显著促成晚期血栓形成和支架内再狭窄。由药物洗脱支架（如紫杉醇或雷帕霉素洗脱支架）引起的晚期血栓形成的问题已被描述为严重的问题，其可引起患者的死亡。与在一定时间段中释放活性物质的活性物质洗脱支架相比较，涂覆了活性物质的导管球囊必须立即释放活性物质，因为导管球囊的膨胀不应超过60秒以避免对患者的任何伤害，并且可重复2或3次。然而，即使重复膨胀以获得3或4或5分钟的总计膨胀时间，相较于在数天、数周或数月中释放活性物质的支架这仍然是短时间的活性物质释放。

为了避免这样的问题，可进行所谓的“生物支架置入术”，其中仅使用经涂覆的导管球囊而无支架。由此，通过经涂覆的导管球囊的膨胀使血管在缢缩位置扩张，其中使导管球囊膨胀短暂的时间，并使足量的药学活性物质转移至血管壁以避免因血管膨胀引起的血管的再缢缩或再闭塞。

此种经涂覆的导管球囊已由WO2005/089855A1知晓，国际专利申请WO2004/028582A1公开了涂覆了药学活性物质和造影剂的组合物（优选在褶皱内）的经褶皱的球囊。用于喷涂导管球囊的方法被描述于WO2004/006976A1中。

WO2008/046641公开了关于支架的经涂覆的植入物，特别是显示了用1.0%雷帕霉素（无虫胶混合物）和1.0%雷帕霉素/0.5%虫胶混合物涂覆的支架的体外释放动力学。虫胶通过长期延迟活性物质释放而对基于支架的雷帕霉素具有显著影响。与经虫胶和雷帕霉素涂覆的支架（所述支架慢得多地释放活性物质）相反，具有雷帕霉素的未涂覆的支架更高效地释放活性物质。虫胶被认为对调节基于植入物（例如基于支架）的化合物的释放动力学以减缓释放动力学（超过60天）（这是在6-9个月的时期中防止支架内再狭窄所需的）是有用的。

所述活性物质释放的延迟实际上对于导管球囊是不利的。与支架相反，使用导管球囊时应当在尽可能短的时间区间内释放尽可能多的涂覆的活性物质以将膨胀时间缩短至绝对极小值。因此，令人惊讶地和令人意外地，相较于未用虫胶涂覆的导管球囊，用雷帕霉素和虫胶涂覆的导管球囊产生活性物质释放的改善。WO2008/046641却表明，与活性物质相组合的虫胶产生稳定的制剂，所述制剂在长时期（数月）中非常缓慢地释放活性物质，从而将不适合于通过导管球囊的快速活性物质释放。

Bruno Scheller和Ulrich Speck等人,Circulation2004,110,810-814证明了利用纯活性物质涂覆的导管球囊完全不显示任何治疗效果。仅当将紫杉醇与造影剂溶液组合时才达到治疗效果。是造影剂碘普照胺的溶液。

由于已证明药学活性物质雷帕霉素在再狭窄的预防中特别有用这一事实，尽管经涂覆的支架关于上述晚期血栓形成是不利的，但本发明的目的是以产生涂层的方式将活性物质应用在导管球囊上，所述涂层容易从球囊脱离并且可被有效地转移至血管壁以便可实现有关再狭窄的减少的治疗效果。