[发明专利]治疗化合物

说明书

技术领域

本发明涉及化合物，所述化合物作为用于刺激先天抗菌肽系统的药物是活性的，并可用作抗菌药物。

背景技术

抗菌肽和蛋白质在先天的宿主防御中发挥着重要的作用，并在粘膜表面被认为是特别重要的，所述粘膜表面构成了宿主和外部环境之间的初始屏障。这样的肽在结肠上皮细胞中被大量发现。肽可以被认为是内源性的抗菌素，广泛存在于自然界中作为直接的防御效应器。他们主要存储在粒细胞的液泡中，准备在刺激下激活或由上皮细胞直接分泌到粘膜和其他表面上。

人类的抗菌肽已被确定，被称为抗菌肽（cathelicidin）或LL-37，37-残基肽存在于嗜中性粒细胞、上皮细胞和淋巴细胞中。分离的和化学合成的LL-37显示了体外抗菌活性。

某些细菌进化了机制来克服抗菌肽屏障，如在结肠上皮细胞中下调LL-37表达的志贺氏杆菌。

WO2009/087474大体上涉及短链脂肪酸（SCFA）和短链脂肪酸的甘油酯、和其他包括维生素D的化合物通过刺激先天抗菌肽防御系统（诸如人类中的LL-37）来治疗、预防或阻碍动物中微生物感染的用途。优选的化合物包括苯基取代的短链脂肪酸衍生物。该刊物尤其描述了CAP-18（LL-37的兔同源物）经口服后是如何在兔结肠上皮细胞中被诱导的。该刊物进一步介绍了在支气管上皮细胞株VA10中LL-37的表达。该刊物还介绍了患有志贺氏杆菌的兔子的治疗。

WO2008/073174（高卢(GALLO)）描述了通过使用1,25(OH)₂维生素D3（1,25D3）来调节基因表达和先天免疫反应的方法和组合物。该化合物与包含丁酸或曲古抑菌素A的非特异性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）一起进行了测试。

US20080038374（斯塔勒(Stahle)）描述了维生素D化合物的用途，所述化合物能够特定地并且直接地上调hCAP18，所述化合物用于制造具有抗菌效果的、用于治疗缺乏LL-37的病症（诸如慢性溃疡和特应性皮炎）的药物。

刘（Liu）等“Toll样受体触发的维生素D介导的人类抗菌反应”2006年3月24日311卷，科学，1770-1773页，描述了据说支持Toll样受体（TLR）和维生素D介导的天然免疫之间的关联的数据，并指出人群产生维生素D的能力差异可能有助于微生物感染的易感性，诸如结核分枝杆菌。

哈塔（Hata）等（2008）“在特应性个体中口服给药维生素D诱导抗菌肽生成”过敏与临床免疫学杂志（J ALLERGY CLIN IMMUNOL），122卷，4期，描述了一项研究，其中14例正常对照和14例患有中度至重度特应性皮炎的特应性受试者均采用口服维生素D3治疗，以观察这样是否能够克服特应性患者诱导抗菌肽的相对不足。以4000IU/d口服维生素D21天的补充后，特应性皮炎（AD）损害的皮肤显示了统计学上抗菌肽表达的显著增加。

在斯坦曼（Steinman）等（2009）抗微生物制剂和化学疗法（ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY）（53），5127-5133的刊物中，PBA和维生素D在体外在VA10细胞株中的协同效应已被证明。

马蒂诺（Martineau）等（柳叶刀（Lancet）2011；377：242-50）描述了使用高剂量维生素D治疗结核病患者的II期研究。

尽管公开了上述内容，应当理解的是，提供的用于提高对抗生物体或疾病的先天免疫反应（所述生物体或疾病不是通过这种方式在之前确定，或者确定在之前确定的那些上面的组织中）的化合物或化合物的组合将对本领域提供贡献。

发明内容

如下面实施例中所描述的，发明人已证明，本发明所描述的化合物可以诱导全身的LL-37相关的肽类，如气管、肺、肾及泌尿道中的。这一发现提供了在现有技术中并未教导或提出的新疗法。

例如，如下面实施例中所描述的，发明人已证明，在用本发明的化合物口服治疗志贺氏杆菌感染的兔子后，CAP-18在气管和肺中的产生相对于未给药的、受感染的动物水平提高了。包括使用IV剂量的那些在内的其他实验，在此也已证明该化合物在肾脏泌尿道、上胃肠道和血液中的功效。

这表明这些化合物在治疗这些内脏器官中感染的功效增加了，超过之前指出通过口服给药以提高抗菌活性（例如人类中分泌的LL-37或防御素）的用于下胃肠道感染的功效。