[发明专利]包含N‑乙酰基‑L‑半胱氨酸的组合及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及N-乙酰基-L-半胱氨酸、硒，优选为硒代甲硫氨酸(selenomethionine)和褪黑激素(melatonin)的组合，以及包含此种组合的药物组合物，其用于治疗各种疾病和病症，例如包括各种癌症类型的良性和恶性瘤形成(neoplasia)、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、内分泌疾病、2型糖尿病、所有类型的纤维化、淀粉样变性、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、痛经、皮肤疾病包括白癜风、秃头症和银屑病。该组合还用作抗菌剂并用于美容目的。

背景技术

胞内氧化还原(redox)环境的控制和调节是与细胞过程基础相关的。例如，细胞周期氧化还原失去控制可导致更多氧化剂环境，促进从G1期进展至S期并因而导致异常增殖，其为各种瘤形成的标志。并且大多数慢性炎性疾病也伴随氧化还原失去控制。朝向更为氧化胞内环境的调节异常因而与异常增殖和炎症相关并因此最终相关于疾病，所述疾病例如但不限于，癌症、神经退行性疾病、糖尿病、异常伤口愈合、纤维化。此外，在氧化环境中，蛋白质可被氧化修饰，该过程之后通常形成聚集物，也为淀粉体的形式。

外部刺激控制细胞的功能状态，影响关键蛋白质的功能和基因表达。通过信号子将信号传感并转导至由蛋白质翻译后修饰操纵的特定效应物质(effectors)，其中硫醇(-SH)还原/氧化(redox)转化发挥基础作用。蛋白质中的敏感性半胱氨酸残基构建所述氧化还原转化，其中“敏感性”表示源自特定蛋白构象的更低的半胱氨酸/胱氨酸氧化还原对(SH/S-S)的电化学势。在例如酶、受体、转运体、转录因子、结构元件、蛋白质运输合成(protein trafficking synthesis)和降解调节体以及细胞骨架结构中的硫醇氧化还原转化都深深影响整体细胞内稳态(cellular homeostasis)。

哺乳动物细胞中氧化剂的产生来源于以活性氧类产生结束的诸如糖酵解和线粒体呼吸链的基础过程，其间最稳定的代表是氢过氧化物(H₂O₂)。所 产生的氧化剂必须在严格控制下且需要氧化途径的逆转。该氧化还原控制受到若干低分子量物质以及复杂酶网络的影响，其中包括，谷胱甘肽还原酶(GR)和硒依赖性谷胱甘肽过氧化物酶家族(GPx)。还原型谷胱甘肽(GSH)是在大多数生物体中的一显性小分子量硫醇类，其氧化还原电势被在细胞中负责氧化还原控制的许多酶类使用，包括GR和GPx，以再循环它们自身的氧化还原状态。

还原型谷胱甘肽(GSH)是以相对高浓度，甚至超过10mM存在于所有人体组织中的三肽。其在体内具有许多重要功能。如上所述，其可被视为主要的内源性抗氧化剂，参与：1)控制细胞氧化还原状态；以及2)控制信号相关性蛋白质，包括外部刺激受体(例如激素受体)的氧化状态。其在多种代谢和生化反应中发挥基础作用，例如DNA合成和修复、蛋白质合成、前列腺素合成、氨基酸转运和酶活化。其还参与调节一氧化氮循环，解毒许多致癌物及其它外源性物质并对于许多免疫系统部分中的最佳响应具有重要作用。因此，体内大多数系统可受谷胱甘肽系统状态的影响。例如，谷胱甘肽缺陷状态包括HIV/AIDS、化学和传染性肝炎、前列腺癌及其它癌症、白内障、阿尔茨海默病、帕金森病、慢性阻塞性肺病、哮喘、辐射中毒、营养不良状态、艰苦躯体应激和老化(arduous physical stress and aging)，并已与次优免疫响应相关。低谷胱甘肽还强烈涉及如在癌症、AIDS、败血症、创伤、烧伤以及甚至运动训练过度、以及在躁郁症、重度抑郁症和精神分裂症中所见的消瘦和负氮平衡。

谷胱甘肽合成自氨基酸L-半胱氨酸、L-谷氨酸和甘氨酸。半胱氨酸的巯基(硫醇)基团(SH)用作质子供体并负责谷胱甘肽的生物活性。半胱氨酸的供给是细胞合成谷胱甘肽中的限速因子，因为半胱氨酸是相对稀有的营养素。因而已在各种疾病和病症中建议补充谷胱甘肽。

然而，口服摄取的谷胱甘肽可在胃中已然分解且未通过胃肠道良好吸收。因此通过直接补充谷胱甘肽提升谷胱甘肽水平是困难的。用作谷胱甘肽前体的替代补充剂被用于增加谷胱甘肽的血浆浓度。N-乙酰基-L-半胱氨酸(下文中NAC)是相比谷胱甘肽更为简单的分子，在几乎所有组织和细胞中自由扩散并是谷胱甘肽最为生物可利用的前体。在测试其调控细胞氧化还原状态效力的数个硫醇试剂中，NAC持有最大的人类使用前景。NAC临床使用中相关优势是实质上无副作用。此化合物在临床上已长期可用作溶粘蛋白剂 以及扑热息痛中毒后的解毒剂。