[发明专利]合成酮基-苯并呋喃衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及下面表示的通式(I)的酮基苯并呋喃衍生物，并且还涉及通过在醌亚胺和酮酯之间的偶联合成它们的方法，及其合成中间体，所述通式(I)为：

在式(I)的酮基苯并呋喃衍生物中，

G1表示直链的或者支链的烷基(i)、卤代烷基(ii)、环烷基(iii)、取代的或者未取代的芳基(iv)、烯基(v)或者炔基(vi)，

G3表示(i)基团-NHSO₂Rc或者(ii)基团-NHRc，其中Rc表示(a)直链的或者支链的烷基、(b)环烷基或者(c)取代的或者未取代的芳基，

G5表示卤素原子或者基团-ORb，其中Rb表示氢原子、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基或者烷基氨基亚烷基-，

Ra选自氢原子、卤素原子和烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷基，

na为等于0、1、2、3或者4的数值。

背景技术

酮基苯并呋喃(I)的特别有利的衍生物为2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰氨基苯并呋喃，其被称为决奈达隆。下式(D)的决奈达隆可呈游离碱形式或者呈盐形式，具体为2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰氨基苯并呋喃的盐酸盐，所述式(D)为：

决奈达隆已证明作为活性成分在心律失常的适应症中特别有用。

目前，游离碱形式的决奈达隆根据EP0 471 609B1中所述的方法，通过带有苯并呋喃核的关键中间体2-丁基-5-硝基苯并呋喃合成。在这种合成方法中，中间体2-丁基-5-硝基苯并呋喃必须：

a)在数个步骤中在3位官能化，所述步骤尤其涉及Friedel-Crafts反应，然后脱甲基化，最后O-烷基化等

b)根据下面的方案1，在5位转化。必须将在2-丁基-5-硝基苯并呋喃的5位携带的硝基通过以下方法转化成甲磺酰胺：将-NO₂还原成-NH₂，然后磺酰化。

方案1

这种类型的方法的技术实施的复杂性已证实是有问题的，并且在收率、安全性(在甲磺酰化中使用氢气和烷基化试剂)和环境(在Friedel-Crafts步骤和脱甲基化中产生铁或者铝盐，并且在脱甲基化中释放甲基卤化物)方面是不利的。

因此为了进行上式(I)的分子的合成，申请人寻找使用苯并呋喃的新合成路线，优选已经在苯并呋喃核的2位、3位和5位官能化并有利地已经在2位和5位适合地官能化，由此使得可克服技术困难，同时最佳地满足与这种合成方法的工业化相关的成本、毒性、安全和环境友好约束。

发明内容

申请人现在已经发现了合成式(I)的酮基苯并呋喃衍生物的新方法，具体为合成上式(D)的决奈达隆的新方法，其包括用常用中间体开始的Friedel-Crafts酰化或者Fries重排反应的步骤。这种方法具有以下优点：能够经两种可能的途径(下文将其称为路线A和路线B)由常用中间体合成最终分子(I)，从而提供一定程度的工业灵活性。

根据第一方面，本发明涉及合成酮基苯并呋喃衍生物的方法，所述酮基苯并呋喃衍生物呈酸形式(i)、碱形式(ii)、与酸或者碱的加成盐形式(iii)、水合物形式(iv)或者溶剂化物形式(v)，有利地为决奈达隆或者其盐酸盐，所述酮基苯并呋喃衍生物具有下式(I)：

其中

G1表示(i)直链的或者支链的烷基，有利地为C1-C8烷基并且甚至更有利地为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或者叔丁基，(ii)卤代烷基，(iii)环烷基，(iv)取代的或者未取代的芳基，(v)烯基或者(vi)炔基，有利地，G1表示烷基，并且甚至更有利地，G1表示正丁基；

G3表示(i)基团-NHSO₂Rc或者(ii)基团-NHRc，其中Rc表示(a)直链的或者支链的烷基，有利地为C1-C8烷基并且甚至更有利地为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或者叔丁基，(b)环烷基或者(c)取代的或者未取代的芳基，有利地，G3表示基团-NHSO₂烷基或者基团-NHSO₂芳基，并且甚至更有利地，G3表示基团-NHSO₂CH₃；