[发明专利]用于调节外周免疫功能的方法和组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2011年4月6日提交的美国临时专利申请号61/516,637和2011年9月30日提交的61/541,248的利益，将所述美国临时专利申请的公开内容为了所有目的通过引用整体并入本文。

关于联邦政府资助的声明

不适用。

领域

本公开内容在免疫调节(例如，免疫抑制)的领域内。

背景

脊椎动物的外周(即，非CNS)免疫通过两个系统调节：先天性免疫系统和适应性免疫系统。先天性免疫系统提供了对损伤和/或感染的早期非特异性反应。相反地，适应性免疫系统被产生来随后在损伤或感染的过程中起作用，并且对于侵入的病原体是特异性的。进化上更古老的先天性免疫系统在植物、无脊椎动物和脊椎动物中是活跃的，然而适应性免疫系统仅在脊椎动物中活跃。

如上文中所指出的，先天性免疫系统在感染后在感染部位立即变得活跃，并且不依赖于先前对感染性病原体的暴露。其因此提供了一组对于任何特定病原体是非特异性的一般防御机制。先天性免疫系统的细胞元件包括巨噬细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞和天然杀伤(NK)细胞。先天性免疫系统的大分子组分包括防卫素肽和补体系统。先天性免疫的其它元件包括针对感染的物理屏障(例如皮肤的角质化、上皮细胞之间的紧密连接、胃酸和由许多上皮组织分泌的粘液)和细胞固有应答例如吞噬作用(有时与吞噬材料的溶酶体融合偶联)以及双链RNA的降解。

先天性免疫系统的活化部分地通过病原体相关分子(例如含N-甲酰基甲硫氨酸的多肽、细胞壁肽聚糖、细菌鞭毛、脂多糖、磷壁质酸和真菌特异性分子例如甘露聚糖、葡聚糖和壳多糖)的识别介导。此外，某些对于微生物是共同的核酸序列(例如非甲基化的CpG二核苷酸)能触发先天性免疫应答。此类病原体相关的免疫刺激物的识别导致炎症应答的产生和通过巨噬细胞、嗜中性粒细胞和/或树突细胞产生的病原体的吞噬。

上述病原体相关的免疫刺激物中的某一些在被称为病原体相关分子模式(PAMP)的重复模式中产生，所述模式可被先天性免疫系统细胞表面上的模式识别受体识别。这类受体包括补体系统的可溶性成员和膜结合受体例如Toll-样受体家族(TLR)的成员和所谓的NOD蛋白。膜结合受体能刺激吞噬作用和激活负责各种先天性和适应性免疫应答的基因表达的程序。

最后，先天性免疫系统部分地通过分泌细胞外信号转导分子（其刺激适应性免疫系统的细胞的增殖和分化），以及还通过加工抗原并且将抗原呈递至适应性免疫系统的细胞来参与活化适应性免疫。

与先天性免疫系统相反，适应性免疫系统在感染后不被立即活化，并且产生针对病原体的特异性持久应答。适应性免疫系统的活化不在损伤部位而是在淋巴样器官中发生，并且依赖于通过先天性免疫系统的组分对抗原的呈递(以活化适应性免疫系统的细胞)。适应性免疫系统的主要细胞是合成和分泌抗体的B淋巴细胞(B细胞)，以及T淋巴细胞(T细胞)。

存在3个主要种类的T细胞：细胞毒性、辅助性和调节性(或抑制)T细胞。细胞毒性T细胞能够杀死感染的宿主细胞。辅助性T细胞通过分泌细胞因子和/或通过表面表达许多不同的共刺激分子之一参与巨噬细胞、树突细胞、B细胞和细胞毒性T细胞的活化。存在两种类型的辅助性T细胞：T_H1细胞参与巨噬细胞、细胞毒性T细胞和B细胞的活化以提供对细胞内病原体的免疫和分泌巨噬细胞活化性细胞因子干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。T_H1细胞还能够刺激炎症应答。T_H2细胞帮助活化B细胞以产生抗体，主要响应于细胞外病原体，并分泌细胞因子白细胞介素4(IL4)和白细胞介素10(IL10)。原态辅助性T细胞至T_H1细胞的发育由白细胞介素12(IL12)刺激；而树突细胞的病原体诱导的Jagged蛋白表达将指导原态辅助性T细胞发育成产生IL4的T_H2细胞，所述IL4刺激B细胞产生抗体。调节性T细胞(T_reg)抑制细胞毒性T细胞、辅助性T细胞和树突细胞的功能，并且在表达Foxp3转录因子中是独特的。因此，辅助性T细胞与调节性T细胞之间的相互作用帮助保持免疫应答平衡，以充足的活性清除侵入的病原体而无对宿主的过度损害。

适应性免疫系统中的被称为记忆细胞的一类淋巴细胞保留针对感染和清除后的病原体的受体，从而使得宿主生物能够引发更快速的对随后遭遇相同病原体的适应性免疫应答，并且为天然或接种诱导的针对许多感染性疾病的免疫提供基础。相反地，先天性免疫系统不保留这样的免疫记忆。