[发明专利]用于使用抗-整合素改善抗血管生成疗法的方法和组合物

说明书

发明人：Warren Shawn Carbonell和Manish Aghi

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年3月23日提交的美国临时专利申请号61/466,791的优先权，其在此通过引用整体被并入。

政府支持的声明

无

序列表、计算机程序或光盘的引用

本申请包含已通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表并在此通过引用整体被并入。所述ASCII拷贝，于2012年1月31日创建，被命名为“479-100Sequence Listing.txt”且大小为5,287字节。

发明背景

发明领域

本发明涉及用于癌症包括转移癌的治疗组合物和疗法、特别是针对肿瘤血管化的疗法的领域。

相关技术

下面呈现了关于本发明某些方面的背景信息，尽管它们可能涉及详述中提及的技术特征，但不必然地被详细描述。即，本发明所使用的单独的部分或方法可在下面所讨论的材料中被更详细地描述，这些材料可向本领域技术人员提供用于制造或使用如所要求保护的本发明的某些方面的进一步的指导。下面的讨论不应被解释为承认信息与本文任何权利要求的相关性或所描述的材料的现有技术效果。

已鉴定许多分子为具有血管生成的特征。然而，迄今为止被鉴定最有效的是血管内皮生长因子-A（VEGF-A）。这是药物贝伐单抗（又名，阿瓦斯汀Genentech,South San Francisco,CA）的靶标，其已在患有包括结肠和直肠[Hurwitz等人，New England Journal of Medicine350:2335-2342(2004)]、乳腺[Miller等人，New England Journal of Medicine357:2666-2676(2007)]、肺[Sandler等人，New England Journal of Medicine355:2542-2550(2006)]、肾[Escudier等人，The Lancet370:2103-2111(2007)]和脑[Friedman等人，Journal of Clinical Oncology,doi:10.1200/JCO.2008.19.8721(2009)]的各种晚期-阶段的癌症的患者中显示临床前景。与VEGF-A本身不同，被设计抗VEGF-A受体的药物也已在最近的临床试验中显示相似的前景。

雷珠单抗(兰尼单抗)也是重组的人源化抗-VEGF抗体。兰尼单抗与多种VEGF-A亚型结合。作为抗体片段，兰尼单抗被设计为具有48kD分子量的小分子。它被包装用于玻璃体内使用，而非静脉内或瘤内使用。

VEGF-A是血管生长因子家族的最具特征的并可能是最有效的成员[Ferrara和Gerber，Acta Haematologica106:148-156(2002)]。目前，其他成员包括VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和PIGF。这些因子通过至少三个已知的受体酪氨酸激酶：VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3传递信号。

不幸地，抗-血管生成假说的预测迄今为止还没有在临床中实现[Greenberg和Cheresh，Expert Opinion on Biological Therapy9:1347-1356(2009)]。贝伐单抗治疗和化疗结合最多导致存活延长仅4.7个月的中值[Hurwitz等人，New England Journal of Medicine350:2335-2342(2004)]。患者最终死于持续的癌症发展。该耐药性机制是有争议的并可反映血管生成假说的无效或肿瘤细胞获取可替代的血管源的能力。

本领域的治疗策略过分依赖于基于血管生成的肿瘤血管化的单一的概念。对抗-血管生成疗法的临床耐药性很可能是由于肿瘤细胞利用用于获得血管结构的可替代的方法。已描述了多种类型的肿瘤血管化过程，包括血管扩张、血管重塑、血管共选择（co-option）、血管套叠（vascular intussusception）、肾小球样血管形成、伪血管形成和循环内皮祖细胞[在Dome等人，American Journal of Pathology170:1-15(2007)中被综述]。