[发明专利]酮内酯化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备酮内酯化合物的改良的方法。

技术背景

大环内酯类是众所周知的一类抗微生物剂。在1952年从红霉素链霉菌 中分离红霉素A，14-元大环内酯。用作为治疗剂的大环内酯的例子是罗红 霉素、克拉霉素和阿奇霉素(氮杂内酯类)。酮内酯是半合成14-元环大环 内酯衍生物，其特征是在3位存在酮基替代大环内酯环上的L-克拉定糖 (cladinose)部分。泰利霉素和喹红霉素是酮内酯的例子。

美国专利第4,331,803号公开了红霉素的6-O-甲基衍生物，即克拉霉 素。美国专利第4,349,545号公开了罗红霉素。氮杂内酯类阿奇霉素在美国 专利第4,517,359号中公开。泰利霉素在专利EP680967A1和相应的专利 US5,635,485以及Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9(21)，3075-3080中描述。 另一种酮内酯喹红霉素(ABT773)在专利WO98/09978和J.Med.Chem. 2000，43，1045中公开。

从大环内酯和酮内酯化合物作为广谱抗微生物化合物的广泛使用的角 度来说，在开发这些化合物中存在非常大的兴趣。可以看出，这些化合物 是具有多个不对称中心的复杂化合物，这使其合成和纯化成为困难的任务。 本发明的发明人现在惊讶地发现一种高产率和高纯度合成这些化合物的高 效率方法。

发明内容

在一个总的方面，提供了制备式(I)的化合物的方法

以下内容中详细描述了本发明的一个或多个实施方式。通过下面的说明书 包括权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。

发明详述

现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。 然而，应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何本领域和相 关领域技术人员基于本说明书能够想到的，对本文所描述的本发明特征的 替代和进一步改进，以及本文所描述的本发明原理的任何其它应用，都认 为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说 明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数 指代物。

在一个总的方面，提供了制备式(I)的化合物的方法

该方法包括：

(a)在碱和质子溶剂存在的情况下，使式(II)的化合物与式(III)的化合 物反应得到式(IV)的化合物，

(b)在溶剂存在的情况下，使式(IV)的化合物与N-氯琥珀酰亚胺和二 甲硫反应，得到式(V)的化合物

(c)去保护式(V)的化合物中的甲硅烷基保护基团以得到式(I)的化合 物。

式(IV)的化合物

通常，通过在碱和质子溶剂存在的情况下，通过式(II)的化合物与式(III) 的化合物反应制备式(IV)的化合物。

许多种碱能在该反应中被使用。所述碱可以是有机碱或无机碱。无机 碱的典型非限制性示例包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多 种。有机碱的典型非限制性示例包括叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠。这个反 应通常在质子溶剂存在的情况下进行。质子溶剂的典型非限制性示例包括 C₁-C₆醇中的一种或多种。C₁-C₆醇的合适的非限制性示例包括甲醇、乙醇、 正丙醇和异丙醇中的一种或多种。

式(V)的化合物

在溶剂存在的情况下，通过式(IV)的化合物与N-氯琥珀酰亚胺和二甲 硫反应得到式(V)的化合物。

反应通常在溶剂存在的情况下进行。溶剂的合适的非限制性示例包括非极 性质子惰性溶剂、氯化溶剂以及非极性质子惰性溶剂和氯化溶剂的混合物。非 极性溶剂的典型非限制性示例包括正己烷、苯和甲苯中的一种或多种。氯化溶 剂的典型非限制性示例包括氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和氯苯中的一种或多种。