[发明专利]用于抑制流感病毒复制的方法和药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及用于抑制流感病毒复制的方法和药物组合物.

发明背景

流感病毒是世界上存在在最普遍的病毒之一，影响人和牲畜。流感导致经济负担、发病率甚至死亡率，这是显著的。

流感病毒是RNA包封病毒，具有直径为约125nm的粒度。它基本上由与核蛋白相关的核糖核酸(RNA)的内部核壳或核芯组成，由具有脂质双层结构和外部糖蛋白的病毒包膜包围。病毒包膜的内层主要由基质蛋白组成并且外层大部分由宿主来源的脂质材料组成。流感病毒包括两个表面抗原、糖蛋白神经氨酸没(NA)和血细胞凝集素(HA)，它们在粒子表面看起来为长钉，10至12nm长。正是这些表面蛋白，尤其是血细胞凝集素决定了流感亚型的抗原特异性。病毒菌株根据起源的宿主物种、地理部位和分离年份、序列号进行分类，并且对于A型流感，通过HA和NA的亚型的血清学性能。对A型流感病毒，已鉴定了16个HA亚型(HI-HI6)和9个NA亚型(N1-N9)。所述HA和NA亚型的病毒已从水栖鸟类回收，但自从1918年来在人种群中仅三个HA亚型(HI,H2,和H3)和两个NA亚型(Nl和N2)已建立了稳定的谱系。对于B型流感病毒仅识别了HA的一个亚型和NA的一个亚型。

A型流感病毒连续进化并经历抗原变异性。缺乏通过病毒RNA聚合酶的有效校对导致高比率的转录错误，这能够导致表面糖蛋白中的氨基-酸替代。这称为"抗原漂移"。分段的病毒基因组允许第二类型的抗原变异。如果两种流感病毒同时感染宿主细胞，则称为“抗原位移”的遗传重组合可以产生具有新表面或内部蛋白的新型病毒。这些抗原变化（“漂移”和“位移”二者）是不可预测的并且从免疫学角度看可以具有显著影响，因为它们最终导致出现新型流感菌株，并且使得该病毒能够逃离免疫系统，引起熟知的、几乎每年的流行病。这两种遗传修饰已引起负责在人中流行的新型病毒变体。

流感病毒几乎每个冬季都引起疾病流行，其中A型或B型病毒的传染率在六周时间内高达40%。流感传染导致各种疾病状态，从亚临床感染到弱上呼吸道感染至严重病毒性肺炎。典型流感疾病流行引起肺炎和下呼吸道疾病的发病率增加，如由增加的住院或死亡比率证实的。该疾病的严重度主要由宿主的年龄、其免疫状态和感染部位决定。

老年人（65岁以上）特别脆弱，在发达国家中占所有流感相关死亡的80-90%。具有潜在慢性疾病的个体也最有可能经受这样的并发症。幼儿也可能遭受严重疾病。因此这些群体尤其需要被保护。除了这些“处于危险”群体之外，卫生当局还建议对接触老年人的健康成人注射疫苗。

对于流感的目前治疗选择包括注射疫苗，以及利用抗病毒药物的化疗或化学预防。利用流感疫苗针对流感的接种经常推荐用于高危险群体，如儿童和老年人，或者患有哮喘、糖尿病或心脏病的人。然而，有可能接种后仍然得流感。疫苗每个季节重新配制用于一些特定流感菌株但可能不能包括在那个季节世界上主动感染人的所有菌株。制造商花约六个月来配制和生产对于处理季节性疾病流行所需的成百万的剂量；偶尔地，新的或忽略的菌株在该时间期间变得显著并感染尽管已被接种的人（如2003-2004流感季节的H3N2Fujian流感）。还有可能在正好接种之前被感染并且正是用推测疫苗预防的菌株得病，因为疫苗要花约两周才有效。而且，这些流感疫苗的有效性是可变的。由于病毒的高突变率，所以特定流感疫苗通常不超过几年就不提供保护。配制一年的疫苗在下一年可能无效，因为流感病毒随时间快速变化，并且不同的菌株变为主要的。

抗病毒药物(例如，神经氨酶抑制剂或M2抑制剂)也可以用来治疗流感，但病毒可对标准抗病毒药物发展抗性。因此，对于用于治疗流感感染的药物如对病毒效价具有降低的敏感性的药物仍然存在需要。

发明概述

本发明涉及用于抑制流感病毒复制的方法和药物组合物.

更具体地，本发明涉及一种用于抑制受感染细胞中的流感病毒的复制能力的方法，包括以下步骤：使所述受感染细胞与选自由以下各项组成的组中的至少一种化合物接触：吉西他滨,Obatoclax甲磺酸盐,多西他赛,HA-14,阿特波龙,GSK3B抑制剂VIII,GSK3B抑制剂XV,靛玉红3’-一肟,L谷胱甘肽还原型,醋酸氟轻松,替罗非班,盐酸拓扑替康,氯法拉滨,长春碱,甲萘醌晶体及其衍生物或类似物。